Структура, типи і функції Caspasa

The каспази вони є ефекторними білками запрограмованого шляху загибелі клітин або апоптозу. Вони належать до сімейства висококонсервативних цистеїнозалежних і аспартат-специфічних протеаз, з яких походить їх назва.

Вони використовують залишок цистеїну в своєму активному місці як каталітичний нуклеофіл для розщеплення білкових субстратів з залишками аспарагінової кислоти в їх структурах, і ця функція є вирішальною для виконання апоптотичної програми.

Апоптоз є надзвичайно важливою подією в багатоклітинних організмах, оскільки він відіграє важливу роль у підтримці гомеостазу і цілісності тканин.

Роль каспаз в апоптозі сприяє критичним процесам гомеостазу і репарації, а також розщепленню структурних компонентів, які призводять до впорядкованого і систематичного демонтажу клітини, яка гине..

Ці ферменти були вперше описані у C. elegans, а потім пов'язані з ними гени були виявлені у ссавців, де їхні функції були встановлені через різні генетичні та біохімічні підходи.

Індекс

• 1 Структура
  • 1.1 Активація
• 2 типи
• 3 Функції
  • 3.1 Апоптотичні функції
  • 3.2 Неапоптотичні функції
  • 3.3 Функція імунітету
  • 3.4 Проліферація клітин
  • 3.5 Інші функції
• 4 Посилання

Структура

Кожна активна каспаза є похідною від обробки і самоасоціації двох попередників зимогену прокаспази. Ці попередники є тристоронніми молекулами з «сплячою» каталітичною активністю і з молекулярною масою в межах від 32 до 55 кДа..

Три області відомі як р20 (великий внутрішній центральний домен 17-21 кДа і містять активний вузол каталітичної субодиниці), р10 (С-кінцевий домен 10-13 кДа, також відомий як мала каталітична субодиниця) і домен DD (домен смерті, 3-24 кДа, розташований на N-кінці).

У деяких прокаспазах домени p20 і p10 розділені невеликою послідовністю інтервалів. Про-домени смерті або DD на N-кінцевому кінці мають 80-100 залишків, які складають структурні мотиви суперсімейства, що бере участь у трансдукції апоптотичних сигналів..

DD-домен, у свою чергу, ділиться на дві субдомени: домен ефекторної смерті (DED) і кадрузний рекрутинговий домен (CARD), які утворені 6-7 амфіпатичними антипараллельними спіралями, які взаємодіють з інших білків через електростатичні або гідрофобні взаємодії.

Каспази володіють багатьма консервативними залишками, які відповідають за загальне встановлення структури і її взаємодії з лігандами при збірці і обробці зимогенов, а також з іншими регуляторними білками..

Прокаспази 8 і 10 мають два домени DED, розташовані в тандемі в межах їх про-домену. Прокаспази 1, 2, 4, 5, 9, 11 і 12 мають домен CARD. Обидва домени відповідають за рекрутинг ініціаторних каспаз до індукційних комплексів смерті або запалення.

Активація

Кожна про-каспаза активується шляхом реагування на специфічні сигнали і селективної протеолітичної обробки в специфічних залишках аспарагінової кислоти. Обробка закінчується утворенням гомодимерних протеаз, які ініціюють апоптотичний процес.

Ініціатор каспаз активується шляхом дімерізації, в той час як ефектори активуються шляхом розщеплення між доменів. Існують два шляхи активації каспаз; зовнішні і внутрішні.

Зовнішній шлях або шлях, опосередкований рецептором загибелі, передбачає участь комплексу сигналізації смерті як комплексу активатора для прокаспаз-8 і 10.

Внутрішній шлях або шлях, опосередкований мітохондріями, використовує апоптосому як активуючий комплекс для прокаспази-9.

Типи

Ссавці мають близько 15 різних каспаз, що походять з однієї генетичної сім'ї. Ця суперсемейство охоплює інші подсемейства, які класифікуються в залежності від положення про-доменів та їх функцій.

Як правило, у ссавців відомі 3 підкласи каспаз:

1-Caspasas запальна або група I: каспази з великими про-доменами (Caspasa-1, каспаза-4, каспаза-5, каспаза-12, каспаза-13 і каспаза-14), які мають фундаментальну роль у дозріванні цитокінів і в запальній реакції.

2-каспази, ініціатори апоптозу або групи II: мають довгий про-домен (більше 90 амінокислот), який містить або DED-домен (каспазу-8, так і каспазу-10) або каспазний рекрутинговий домен (каспаза-2). і caspasa-9)

3-ефекторні каспази або група III: володіють короткими про-доменами (20-30 амінокислот).

Функції

Більшість функцій індивідуальних каспаз з'ясовані експериментами генетичного глушіння або отримання мутантів, що встановлює особливі функції для кожного з них..

Апоптотичні функції

Хоча існують апоптотичні шляхи, незалежні від каспаз, ці ферменти є критичними для багатьох подій програмованої загибелі клітин, необхідних для правильного розвитку більшості систем багатоклітинних організмів..

У апоптотичних процесах ініціаторами каспаз є каспази -2, -8, -9 і -10, тоді як серед ефекторних каспаз знаходяться каспази -3, -6 і -7..

Їх специфічні внутрішньоклітинні мішені включають білки з ядерної пластинки і цитоскелета, чиє розщеплення сприяє загибелі клітин.

Неапоптотичні функції

Каспази не тільки грають апоптотичну роль у клітині, оскільки активація деяких з цих ферментів була продемонстрована у відсутності процесів клітинної загибелі. Його неапоптотична роль включає протеолітичні та непротеолітичні функції.

Вони беруть участь у протеолітичній обробці ферментів, щоб уникнути демонтажу клітин; серед її мішеней є білки, такі як цитокіни, кінази, фактори транскрипції і полімерази.

Ці функції можливі завдяки посттрансляційної обробці про-каспаз або їх протеолітичних мішеней, просторовому розділенню ферментів між клітинними компартментами або регулюванням іншими ефекторними білками вгору.

Імунна функція

Деякі каспази беруть участь у обробці важливих факторів імунної системи, наприклад, у випадку каспази-1, яка обробляє про-інтерлейкін-1β, утворюючи зрілий IL-1β, який є ключовим медіатором запальної реакції.

Каспаза-1 також відповідає за обробку інших інтерлейкінів, таких як IL-18 і IL-33, які беруть участь у запальній реакції і вродженому імунному відповіді..

У проліферації клітин

Багато в чому каспази беруть участь у проліферації клітин, особливо лімфоцитах та інших клітинах імунної системи, причому каспаза-8 є одним з найважливіших задіяних ферментів..

Каспаза-3 також має функції в регуляції клітинного циклу, оскільки здатна обробляти інгібітор циклін-залежної кінази (CDK) p27, що сприяє прогресуванню індукції клітинного циклу..

Інші функції

Деякі каспази беруть участь у прогресуванні диференціації клітин, особливо клітин, що входять у постмітотичний стан, який іноді розглядається як неповний процес апоптозу.

Каспаза-3 є критичною для належної диференціації м'язових клітин, а інші каспази також беруть участь у диференціації мієлоїдів, моноцитів і еритроцитів..

Список літератури

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, G. K. (2008). Caspases - оновлення. Порівняльна біохімія та фізіологія, Частина B, 151, 10-27.
2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Десятиліття каспаз. Онкоген, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Каспази ссавців: структура, активація, субстрати та функції під час апоптозу. Річний огляд біохімії, 68, 383-424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5-е изд.). Freeman, W. H. & Company.
5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Каспази: кілерні протеази. TIBS Reviews, 22, 299-306.
6. Stennicke, H. R., & Salvesen, G.S. (1998). Властивості каспаз. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.