Поділитися:
Характеристика, структура і функції домену SH2
The Домен SH2 (Src Гомологія 2) домен білка високо консервативний в процесі еволюції, і в більш ніж 100 різних білках, найбільш відомі, що є SRC онкобелкі, бере участь в процесі трансдукції сигналу в клітці.
Функцією домену є зв'язування з фосфорильованими послідовностями тирозину в білих білках; цей союз викликає ряд сигналів, які регулюють експресію генів. Цей домен також був знайдений у ферменті тирозинфосфатазе.
Як правило, домени SH2 зустрічаються разом з іншими доменами, які були пов'язані з шляхами трансдукції сигналу. Однією з найпоширеніших взаємодій є з'єднання з SH2 і SH3 доменом, який, здається, бере участь у регулюванні взаємодії з багатими проліном послідовностями.
Білки можуть містити один домен SH2 або більше одного, як у випадку з білком GAP і субодиницею p85 фосфоінозитол 3-кіназ.
Домен SH2 широко вивчався фармацевтичною промисловістю для того, щоб генерувати ліки для боротьби з такими захворюваннями, як рак, алергія, аутоімунні захворювання, астма, СНІД, остеопороз..
Індекс
- 1 Характеристики
- 2 Структура
- 3 Функції
- 4 Еволюція
- 5 Клінічні наслідки
- 5.1. Лімфопроліферативна, пов'язана з X
- 5.2 Агаммаглобулінемія, пов'язана з Х-хромосомою
- 5.3 Синдром Ноонана
- 6 Посилання
Особливості
Домен SH2 складається з приблизно 100 амінокислот, пов'язаних з каталітичними доменами. Найбільш очевидним прикладом є ферменти тирозинкінази, які відповідають за каталізацію перенесення фосфатної групи з АТФ до залишків амінокислот тирозину..
Крім того, домени SH2 були повідомлені в некаталітичних доменах, таких як crk, grb2 / sem5 і nck.
Домени SH2 присутні у вищих еукаріотів, і було висловлено припущення, що вони також з'являються в дріжджах. Що стосується бактерій, в Escherichia coli повідомляється про модуль, що нагадує домени SH2.
SRC білок Тирозинкіназа є першим басейном, який при мутував, ймовірно, беруть участь в регуляції активності кіназ, а також сприяти взаємодій цих білків з іншими компонентами в межах осередку.
Після відкриття доменів у білку scr, домен SH2 був ідентифікований у великій кількості різноманітних білків, включаючи білки тирозинкінази та фактори транскрипції.
Структура
Доменна структура SH2 була виявлена при використанні таких методів, як дифракції рентгенівських промені, кристалографія і ЯМР (ядерний магнітний резонанс), знаходячи спільні закономірності у вторинній структурі SH2 доменів вивчається.
Домен SH2 має п'ять висококонсервативних мотивів. Родовий домен складається з центру β-листів з невеликими суміжними ділянками антипараллельних β-листів, які оточені двома α-спіралями.
Амінокислотні залишки на одній стороні листа і в N термінальній області αA беруть участь у координації зв'язування пептидів. Проте решта ознак білків є досить змінною серед досліджуваних доменів.
У кінцевій частині вуглецю залишок ізолейцину знаходиться в третьому положенні і утворює гідрофобну кишеню на поверхні домену SH2.
Важливою особливістю є існування двох регіонів, кожна з яких має певну функцію. Зона, розташована між першою α-спіраллю і β-листом, є сайтом розпізнавання фосфотирозину.
Також область між β-листом і α-спіраллю кінцевого вуглецю утворює область, відповідальну за взаємодію з кінцевими вуглецевими залишками фосфотирозина.
Функції
Функцією домену SH2 є розпізнавання стану фосфорилювання в залишках амінокислот тирозину. Це явище має вирішальне значення в трансдукції сигналів, коли молекула, розташована ззовні клітини, розпізнається рецептором в мембрані і обробляється всередині клітини.
Сигнальна трансдукція є надзвичайно важливою подією в регуляції, в якій клітина реагує на зміни в її позаклітинному середовищі. Цей процес відбувається завдяки трансдукції зовнішніх сигналів, що містяться в певних молекулярних посланцях через її мембрану.
Фосфорилювання тирозину призводить до послідовної активації білково-білкових взаємодій, що призводить до зміни експресії генів або зміненої клітинної відповіді.
Білки, які містять домени SH2, беруть участь у регуляторних шляхах, пов'язаних з істотними клітинними процесами, такими як перестановка цитоскелету, гомеостаз, імунні відповіді та розвиток.
Еволюція
Про наявність домену SH2 повідомлялося в примітивному одноклітинному організмі Monosiga brevicollis. Вважається, що цей домен еволюціонував як інваріантний сигнальний блок з появою фосфорилювання тирозину.
Передбачається, що споконвічне розташування домену служило для спрямування кіназ до їх субстратів. Таким чином, зі збільшенням складності в організмах, домени SH2 набувають нових функцій в процесі еволюції, такі як аллостерическая регуляція каталітичного домену кіназ.
Клінічні наслідки
Лімфопроліферативна пов'язана з X
Деякі мутовані домени SH2 були ідентифіковані як такі, що викликають захворювання. Мутації в області SAP SH2 викликають X-пов'язані захворювання лімфопроліферативних, який викликає високий збільшення чутливості до певних вірусів, і, таким чином, відбуваються неконтрольовану проліферацію В-клітин.
Проліферація генерується через те, що мутація доменів SH2 призводить до помилок у сигнальних шляхах між B і T клітинами, що призводить до вірусних інфекцій і неконтрольованого росту В-клітин..
Агаммаглобулінемія пов'язана з Х-хромосомою
Аналогічно, мутації в домені SH2 протеїнкінази Bruton відповідають за стан, який називається агаммаглобулінемією.
Ця умова пов'язана з Х-хромосомою, характеризується відсутністю В-клітин і сильним зниженням концентрації імуноглобулінів..
Синдром Нунана
Нарешті, мутації в N-термінальній області SH2-домену в білковій тирозинфосфатазе 2 є причиною синдрому Нунана..
Ця патологія характеризується головним чином хворобами серця, коротким ростом через зниження швидкості росту і аномалій обличчя та скелета. Крім того, стан може представляти розумову і психомоторну затримку в чверті досліджених випадків.
Список літератури
- Berg, J. М., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). Біохімія. Я повернувся назад.
- Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Домени SH2: модулятори активності нерецепторної тирозинкінази. Актуальне думка в структурній біології, 19(6), 643-649.
- Kurochkina, N. (ред.). (2015). Домени Sh: структура, механізми та застосування. Springer.
- Сойер, Т. К. (1998). Сфери гомології Src-2: Структура, механізми і відкриття лікарських засобів. Пептидні науки, 47(3), 243-261.
- Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 сигнальні білки. Поточна думка в генетиці та розвитку, 4(1), 25-30.