Поділитися:
Хінолони Механізм дії і класифікація
The хінолони являють собою групу синтетичних фармакологічних засобів з бактериостатическим і бактерицидним дією, широко використовуються при лікуванні інфекцій, як у медицині, так і у ветеринарії. Це повністю синтезований в лабораторії препарат.
Це відрізняє його від класичних антибіотиків, таких як пеніцилін, де вся молекула (пеніцилін) або значна його частина (напівсинтетичні пеніциліни) виробляється живим істотою (у випадку пеніциліну, гриба). Хінолони використовуються з 60-х років 20-го століття і розвивалися протягом десятиліть.
В рамках цієї еволюції були внесені зміни в її молекулярну структуру, підвищення її ефективності, збільшення її потужності та розширення спектру її дії..
Хінолони були розділені на кілька "поколінь", кожна з яких відрізнялася від попередньої тонкими змінами в її структурі, але з великим впливом у своїх клінічних застосуваннях..
Індекс
- 1 Механізм дії
- 1.1 Інгібування топоізомеразу II
- 1.2 Інгібування топоізомеразу IV
- 2 Класифікація хінолонів
- 2.1 Хінолони першого покоління
- 2.2 Хінолони другого покоління
- 2.3 Хінолони третього покоління
- 2.4 Хінолони четвертого покоління
- 3 Посилання
Механізм дії
Хінолони проявляють свою бактерицидну дію, перешкоджаючи дублюванню ДНК в бактеріальних клітинах.
Для того, щоб бактерії були життєздатними, необхідно постійне дублювання ДНК для того, щоб дозволити бактеріальну реплікацію. Аналогічно, важливо, щоб нитки ДНК відокремлювалися майже постійно, щоб дозволити транскрипцію РНК і, отже, синтез різних сполук, необхідних для життя бактерії..
На відміну від еукаріотичних клітин вищих організмів, де ДНК розвивається рідше, в бактеріальних клітинах це процес, який відбувається постійно; отже, заважаючи механізмам, які регулюють процес, можна усунути життєздатність клітин.
Щоб досягти цього, хінолони взаємодіють з двома фундаментальними ферментами в реплікації ДНК: топоізомераза II і топоізомераза IV.
Інгібування топоізомеразу II
Під час процесу реплікації ДНК структура подвійної спіралі розгортається сегментами. Це породжує, що за зоною, де молекула відокремлена, утворюються "суперспиральники".
Нормальна дія топоізомерази II полягає в тому, щоб "розрізати" обидві нитки ДНК в точці, де формується позитивний суперспіралізація, вводячи сегменти ДНК з негативним суперскрученням для того, щоб зняти напругу на молекулярному ланцюзі і допомогти зберегти його топологію нормальний.
У точці, де вводяться нитки з негативними поворотами, діє лігаза, яка здатна з'єднувати обидва кінця розрізаного ланцюга за допомогою АТФ-залежного механізму..
Саме в цій частині процесу хінолони проявляють свій механізм дії. Хінолон вставляється між ДНК і лигазним доменом топоізомерази II, встановлюючи молекулярні зв'язки з обома структурами, які буквально "замикають" фермент, що перешкоджає повторному приєднанню до ДНК.
Фрагментація нитки ДНК
Роблячи це, ланцюг ДНК - яка повинна бути безперервною, щоб клітина була життєздатною - починає фрагментуватися, роблячи реплікацію клітин, транскрипцію ДНК і синтез сполук кліткою неможливо, що в кінцевому рахунку призводить до його лізису (руйнування).
Зв'язування з топоізомеразою II є основним механізмом дії хінолонів на грамнегативні бактерії.
Однак введення хімічних модифікацій в останні покоління цього препарату дозволило розвинути молекули з активністю відносно грампозитивних бактерій, хоча в цих випадках механізм дії заснований на інгібуванні топоізомеразу IV \ t.
Інгібування топоізомеразу IV
Подібно топоізомеразі II, топоізомераза IV здатна відокремити і розрізати подвійну спіраль ДНК, але в цьому випадку не вводять сегменти з негативним завиванням..
Топоізомераза IV є життєво важливою в негативних бактеріях для дуплікації клітин, оскільки ДНК "дочірньої бактерії" залишається прикріпленою до ДНК "материнської бактерії", що є функцією топоізомерази IV для розділення обох ниток в точній точці що обидві клітини (попередники і дочки) мають дві рівно рівних копії ДНК.
З іншого боку, топоізомераза IV також допомагає усунути супер-валки, вироблені шляхом поділу ниток ДНК, хоча і без введення ниток з негативними поворотами..
Втручаючись у дію цього ферменту, хінолони не тільки пригнічують дублювання бактерій, але й призводять до загибелі бактерії, в якій накопичується довга нитка нефункціональної ДНК, що унеможливлює її виконання..
Це особливо корисно проти грампозитивних бактерій; отже, була проведена інтенсивна робота з розробки молекули, здатної впливати на дію цього ферменту, що було досягнуто в третьому і четвертому поколінні хінолонів..
Класифікація хінолонів
Хінолони поділяються на дві великі групи: нефторированние хінолони та фторхінолони..
Перша група також відома як хінолони першого покоління і має хімічну структуру, пов'язану з налидиксовой кислотою, яка є молекулою типу класу. З усіх хінолонів це ті, які мають найбільш обмежений спектр дії. В даний час вони рідко призначаються.
У другій групі знаходяться всі хінолони, які мають атом фтору в положенні 6 або 7 хінолінового кільця. За їх розвитком вони класифікуються як хінолони другого, третього і четвертого поколінь.
Хінолони другого покоління мають більш широкий спектр, ніж хінолони першого покоління, але все ще обмежені грамнегативними бактеріями.
Зі свого боку, хінолони третього і четвертого поколінь були розроблені таким чином, щоб впливати також на грампозитивні мікроби, для яких вони мають більш широкий спектр, ніж їх попередники.
Нижче наведено список хінолонів, які належать кожній з груп. На першому місці списку знаходиться тип антибіотиків кожного класу, тобто, найбільш відомий, використаний і прописаний. У решті положень названі менш відомі молекули групи.
Хінолони першого покоління
- Налидиксовая кислота.
- Оксолінова кислота.
- Пипемидовая кислота.
- Циноксацин.
Хінолони першого покоління в даний час використовуються тільки як сечові антисептики, оскільки їх концентрація в сироватці не досягає бактерицидного рівня; отже, вони відіграють важливу роль у профілактиці сечових інфекцій, особливо коли вони збираються виконувати прилади на тому ж самому.
Хінолони другого покоління
- Ципрофлоксацин (можливо, найбільш широко використовуваний хінолон, особливо при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів).
- Офлоксацин.
Ципрофлоксацин і офлаксин є двома основними представниками хінолонів другого покоління з бактерицидним ефектом, як у сечовивідних шляхах, так і в системних умовах.
Ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин і руфлоксацин також є частиною цієї групи, хоча вони використовуються рідше, оскільки їх дія в основному обмежена сечовивідними шляхами..
На додаток до активності проти грамнегативних бактерій, хінолони другого покоління також впливають на деякі Enterobacteriaceae, Staphylococci і, певною мірою, проти Pseudomonas aeruginosa.
Хінолони третього покоління
- Левофлоксацин (відомий серед перших хінолонів, що діють проти стрептококів і формально показаний при респіраторних інфекціях).
- Балофлоксацин.
- Темафлоксацин.
- Паксуфлоксацин.
У цій групі антибіотиків давали активність відносно грампозитивних, жертвуючи трохи активністю проти грамнегативних.
Хінолони четвертого покоління
Типом антибіотика цієї групи є моксифлоксацин, який був сконструйований з метою об'єднання в одному препараті класичної активності проти грамнегативних фторхінолонів першого і другого покоління з активністю проти грампозитивних третього покоління..
Гатифлоксацин, клінафлоксацин і пруліфлоксацин були розроблені спільно з моксифлоксацином; всі вони є антибіотиками широкого спектру дії з системною активністю проти грамнегативних, грампозитивних (стрептококи, стафілококи), атипових бактерій (хламідій, мікоплазм) і навіть p. aeruginosa.
Список літератури
- Hooper, D. C. (1995). Хінолоновий режим дії. Наркотики, 49 (2), 10-15.
- Gootz, T.D., & Brighty, K.E. (1996). Антибактеріальні засоби фторхінолону: SAR, механізм дії, резистентність, клінічні аспекти. Огляд лікарських досліджень, 16 (5), 433-486.
- Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Механізм дії хінолонів на ДНК-гіразу Escherichia coli. Антимікробні агенти і хіміотерапія, 37 (4), 839-845.
- King, D.E., Malone, R., & Lilley, S.H. (2000). Нова класифікація та оновлення антибіотиків хінолонів. Американський сімейний лікар, 61 (9), 2741-2748.
- Bryskier, A., & Chantot, J.F. (1995). Класифікація і структурно-активні зв'язки фторхінолонів. Drugs, 49 (2), 16-28.
- Андріоле, В. Т. (2005). Хінолони: минуле, сьогодення і майбутнє. Клінічні інфекційні захворювання, 41 (Supplement_2), S113-S119.
- Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D.P. (2000). Антибактеріальний спектр нового дес-фтор (6) хінолону, BMS-284756. Антимікробні агенти та хіміотерапія, 44 (12), 3351-3356.