Характеристики барбітуратів, механізм дії та ефекти



The барбітурати вони є набором препаратів, які походять з барбітурової кислоти. Ці препарати діють на центральну нервову систему як заспокійливі засоби і здатні генерувати широкий спектр ефектів мозку.

Насправді, дію барбітуратів на центральну нервову систему може призвести від легкої седації до тотальної анестезії. Ефект, що викликається, залежить головним чином від дози споживаного препарату.

Хоча основною дією барбітуратів є седація, ці препарати також використовуються як анксіолітики, снодійні засоби та протисудомні засоби, оскільки вони здатні здійснювати такі ефекти на рівні головного мозку..

Аналогічно, барбітурати характеризуються аналгетичними ефектами походження на організм, хоча такі ефекти, як правило, слабкі і непостійні, тому вони зазвичай не використовуються в терапевтичних цілях анестезії.

В даний час існує помітна полеміка щодо ролі барбітуратів як психотерапевтичних препаратів. Ці речовини мають високий потенціал для залежності, як фізичних, так і психологічних, і генерують велику кількість побічних ефектів.

Насправді, протягом останніх декількох років, барбітурати були заміщені в лікуванні таких станів, як тривога і безсоння внаслідок бензодіазепінів, оскільки останні є більш безпечними препаратами з більш високими показниками ефективності..

У цій статті ми розглянемо основні характеристики барбітуратів. Це пояснює його механізм дії, ефекти, які вони генерують на рівні головного мозку, а також механізми токсичності цих препаратів.

Характеристика барбітуратів

Барбітурати - це сімейство препаратів, що походять з барбітурової кислоти, речовини, яка вперше була синтезована в 1864 році німецьким хіміком Адольфом фон Байєром..

Синтез барбітурової кислоти здійснювали за допомогою комбінації сечовини (продукту, отриманого з відходів тваринництва) і малонової кислоти (кислоти, отриманої з яблук).

Через суміш цих двох речовин була отримана кислота, яку Баєр і його співробітники назвали барбітурової кислотою.

Спочатку барбітурова кислота не була фармакологічно активною речовиною, тому її не використовували як лікарський засіб. Однак після його появи велика кількість хіміків почали досліджувати широкий спектр похідних барбітурової кислоти.

Спочатку не було знайдено терапевтичної цінності для похідних барбітурової кислоти, поки у 1903 році двоє німецьких хіміків, Еміль Фішер і Йозеф фон Мерінг, не виявили седативних властивостей в речовині. Внаслідок цього моменту речовина стала комерціалізуватися під назвою Веронал.

В даний час барбітурати продаються через пентотал, який використовується для індукції анестезії і за назвою фенобарбіталу як протисудомного препарату..

Проте, обидва препарати в даний час не використовуються внаслідок високої залежності, викликаної їх споживанням та обмеженим діапазоном корисних ефектів барбітуратів..

Механізм дії

Барбітурати є жиророзчинними речовинами, які легко розчиняються в жировій тканині. Через його введення в організм, речовина досягає кровотоку.

Будучи психоактивною речовиною, барбітурати подорожують кров'ю до областей мозку. Вони легко перетинають гематоенцефалічний бар'єр і потрапляють в певні області мозку.

На рівні головного мозку барбітурати характеризуються численними діями на клітину-мішень, тобто на нейрони.

Дії щодо GABA

По-перше, виділяються барбітурати, оскільки вони зв'язуються з гамма-аминобутилоїдним рецептором (ГАМК), головним інгібуючим нейромедіатором мозку. При поєднанні з цими рецепторами барбітурати продукують приплив кальцію, який гіперполяризує нейрон і блокує нервовий імпульс.

У цьому сенсі барбітурати виступають в ролі неспецифічних депресантів центральної нервової системи, що надають ефекти як на досинаптичному рівні, так і на постсинаптичному рівні..

В даний час специфічний сайт зв'язування барбітуратів з рецептором GABA невідомий. Однак відомо, що він відрізняється від бензодіазепінів.

Флуамеценил, конкурентний антагоніст бензодіазепіну, не має антагоністичної активності щодо барбітуратів. Цей факт показує, що обидві речовини мають різні точки зв'язування.

З іншого боку, радіологічні дослідження, в яких спільно призначають GABA і бензодіазепіни, мічені барбітуратами, показали, що останні збільшують зв'язування з рецептором GABA..

Ця остання оцінка є важливою, коли мова йде про обґрунтування значного збільшення токсичності, коли споживання барбітуратів поєднується з іншими психоактивними речовинами.

Дія на глутамат

Барбітурати характеризуються не діючими тільки на ГАМК-рецепторами, а також впливають на функціонування глутамату. Зокрема, барбітурати пов'язані з рецепторами глутамату АМРА, NMDA і каинатними рецепторами.

Роль глутамату в мозку антагоністична до ролі ГАМК. Тобто, замість пригнічення, він збуджує функціонування центральної нервової системи.

У цьому випадку барбітурати селективно антагонізують АМРА і каинатние рецептори, тому вони також діють як депресанти за рахунок зниження збудливості глутамату..

Залежні від напруги натрієві канали сприяють деполяризації нейрона, щоб генерувати електричні імпульси. Насправді, деякі дослідження показують, що активність барбітуратів пов'язана з цими каналами, виробляючи скорочення значно вище тих, які вважаються терапевтичними.

Нарешті, слід зазначити, що барбітурати впливають на залежні від напруги канали калію, які впливають на повторну поляризацію нейрона. У цьому сенсі було відмічено, що деякі барбітурати пригнічують канали при дуже високих концентраціях, що викликає збудження нейрона..

Цей фактор щодо активності барбітуратів може пояснити високий конвульсивний ефект, який генерують деякі з цих препаратів, наприклад, метохокситал..

Фармакологічні дії

Барбітурати характеризуються різними фармакологічними діями. Завдяки різним механізмам дії, ці речовини не виконують жодної активності на рівні мозку.

З одного боку, барбітурати є протиепілептичними препаратами через їх антиконвульсантні дії, які, здається, не відображають неспецифічну депресію, яку вони створюють в центральній нервовій системі..

З іншого боку, хоча барбітурати не мають анальгетичної активності, вони призводять до речовин, які можуть бути використані як седативні засоби або анксиолитики. Хоча для лікування тривоги вони були замінені на бензодіазепіни, оскільки вони більш безпечні і ефективні.

У цьому сенсі барбітурати є лікарськими засобами, які в даний час показані для лікування гострих нападів внаслідок епілепсії, холери, еклампсії, менінгіту, правця і токсичних реакцій до місцевих анестетиків і стрихніну..

Однак терапевтична адекватність барбітуратів для лікування гострих нападів не поширюється на всі препарати цього типу, причому фенобарбітал є єдиним рекомендованим барбітуратом..

З іншого боку, слід зазначити, що барбітурати використовуються сьогодні для лікування інсультів і як протисудомний препарат у новонароджених, оскільки вони є ефективними препаратами в таких випадках..

Насправді, на відміну від лікування тривожних розладів, де бензодіазепіни не використовують барбітурати, фенобарбітал є першим вибором серед неонатологів для протисудомних цілей, відводячи бензодіазепіни до другого рівня..

Барбітурати проти бензодіазепінів

Панорама барбітуратів як засоби фармакотерапії радикально змінилася внаслідок появи бензодіазепінів.

Насправді, перш ніж бензодіазепіни з'явилися в якості анксіолітичних препаратів, барбітурати були основними препаратами для лікування тривоги та порушень сну..

Проте, побічні ефекти, залежність і небезпека, що припускає споживання барбітуратів, мотивували дослідження нових фармакологічних варіантів для лікування цього типу уражень..

У цьому сенсі бензодиапеины сьогодні є набагато більш безпечними, більш ефективними і придатними для лікування тривожних розладів. Аналогічно, бензодіазепіни в даний час частіше використовуються для лікування порушень сну.

Основними відмінностями між обома препаратами є наступні.

Механізм дії

Механізм дії барбітуратів характеризується зв'язуванням з ГАМК-рецепторами, підвищенням внутрішньоклітинного введення хлору, а також дією на глутамат, знижуючи його активність..

Цей факт викликає седативний ефект, ейфорію та інші зміни настрою. Крім того, неспецифічне депресивне дію, що генерується барбітуратами, викликає пригнічення дихання і, якщо споживаються високі дози, може призвести до серцево-судинної депресії і смерті..

Механізм дії бензодіазепінів, з іншого боку, характеризується специфічним зв'язуванням з ГАМК-рецепторами, генеруючи контрольоване надходження хлору всередину нейрона, і гіперполяризацію або нейрональне інгібування..

Споживання бензодіазепінів в терапевтичних дозах також пригнічує нейрони через невідомі механізми, не пов'язані з дією ГАМК. Основними ефектами цих речовин є седація і розслаблення скелетних м'язів.

Аналогічно, передозування бензодіазепінів викликають незначний гальмівний вплив на центральну нервову систему, що призводить до більш безпечних препаратів.

Показання

В даний час барбітурати показані тільки для лікування деяких видів епілептичних нападів і як протисудомних препаратів у новонароджених..

Бензодіазепіни з їхнього боку являють собою препарати, призначені для лікування тривоги і агітації, психосоматичних захворювань і делірійних тремтенов. Крім того, вони використовуються як міорелаксанти і протисудомні і седативні препарати.

Побічні ефекти

Побічні ефекти, викликані вживанням барбітуратів, зазвичай великі і серйозні. Ці препарати зазвичай викликають запаморочення, втрату свідомості, дизартрію, атаксію, парадоксальну стимуляцію внаслідок розгальмовування поведінки і депресію нервової системи, функції дихання і серцево-судинної системи..

На противагу цьому, побічні ефекти бензодіазепінів є більш обмеженими і легшими. Ці препарати можуть викликати запаморочення, втрату свідомості, атаксію, розлад поведінки і дерматити.

Толерантність і залежність

Споживання барбітуратів з легкістю викликає толерантність і залежність. Це означає, що організм все частіше потребує більш високих доз, щоб відчути бажані ефекти і, згодом, вимагає, щоб споживання речовини функціонувало належним чином (наркоманія).

Залежність барбітуратів аналогічна залежності хронічного алкоголізму. Коли людина, залежна від барбітуратів, пригнічує споживання, він зазвичай відчуває синдром відміни, який характеризується судомами, гіпертермією і мареннями..

Бензодіазепіни, з іншого боку, тільки генерують залежність, якщо вони споживаються хронічно і при високих дозах. Як і у випадку барбітуратів, пригнічення використання бензодіазепіну може призвести до аналогічного припинення хронічного алкоголізму..

Фармакологічні взаємодії

Барбітурати взаємодіють з більш ніж 40 лікарськими засобами через ферментативні зміни, які вони виробляють в печінці. На відміну від цього, бензодіазепіни мають тільки сумарний ефект з алкоголем.

Токсичність барбітуратів

Барбітурати - це препарати, які можуть бути токсичними через різні механізми. Основними з них є:

Призначена доза

Основним токсичним фактором барбітуратів є кількість споживання. У цьому сенсі летальна доза 50 цих препаратів залежить від тривалості дії.

Наприклад, в бутабарбіталі доза плазми в дозі 2-3 г / мл призводить до седації, одна з 25 індукує сон, а концентрація більше 30 г / мл може викликати коматозний стан..

Однак надмірні дози будь-якого типу барбітурату викликають у споживача кому і смерть.

Фармакокінетика

Барбітурати являють собою високоліпорозчинні ліки, які можуть викликати накопичення речовини в жировій тканині. Цей факт може бути джерелом токсичності при мобілізації цих резервів.

Механізм дії

З токсикологічної точки зору, барбітурати генерують нейротоксичність внаслідок збільшення надходження кальцію в нейрон..

Зокрема, передбачається, що барбітурати можуть діяти в мітохондріях нейронів, викликаючи інгібування, що призведе до зниження синтезу АТФ..

Взаємодія

Нарешті, барбітурати є ферментативними індукторами, тому вони є препаратами, що підвищують метаболізм таких препаратів, як деякі гормональні антагоністи, антирітміки, антибіотики, антикоагулянти, кумарин, антидепресанти, антипсихотики, імунодепресанти, кортикостероїди та естрогени..

Список літератури

  1. Асано Т, Огасавара Н. Хлоридно-залежне стимулювання ГАМК і бензодіазепінового рецептора, що зв'язуються барбітуратами. Brain Res 1981; 255: 212-216.
  1. Чанг, Сук Кю; Гамільтон, Андрій Д. (1988). "Молекулярне розпізнавання біологічно цікавих субстратів: синтез штучного рецептора барбітуратів з використанням шести водневих зв'язків".Журнал Американського хімічного товариства. 110 (4): 1318-1319.
  1. Ніл, M.J. (Лютий 1965 р.) "Гіперальгезична дія барбітуратів у мишах". Британський журнал фармакології та хіміотерапії. 24 (1): 170-177.
  1. Neuroscience for Kids - барбітурати ".Розташований з оригіналу 16 червня 2008 року. Отримано 2008-06-02.
  1. Vesce D.G. Nicholls W.H. Soine S. Duan et. до М. М. Андерсона, Б. А. Норквіста. Барбітурати індукують мітохондріальну деполяризацію і потенціюють екситотоксичну загибель нейронів. журнал неврології, листопад 2002 року; 22 (21): 9203-9209.
  1. Teichberg V.I., Tal N., Goldberg O. і Luini A. (1984) Барбітурати, алкоголь і збудлива нейротрансмісія ЦНС: специфічні ефекти на каинат і квисквалятні рецептори. Brain Res., 291, 285-292.