Бета-амилоидное походження, структура і токсичність



Бета-амілоїд (AB) або амілоїдний бета-пептид (АВР) - назва, що надається пептидам з 39-43 амінокислот і між 4-6 кДа молекулярної маси, які є продуктом метаболізму білка-попередника амілоїду (АРР), коли вона обробляється амілоїдогенним шляхом.

Термін «амілоїд» (тип крохмалю) відноситься до відкладень цього білка, що нагадують гранули крохмалю, що спостерігаються вперше в тканинах резерву рослин. В даний час цей термін пов'язаний з пептидами і білками, які приймають особливу морфологію волокон в нервовій системі.

ABP відповідає трансмембранному C-кінцевому сегменту білка APP. Ген, який кодує APP, розташований на хромосомі 21 і піддається альтернативному сплайсингу, що призводить до декількох ізоформ білка.

Різні варіанти або ізоформи експресуються по всьому організму. Переважна ізоформа мозку є такою, що не має інгібуючого домену серинових протеаз.

Невеликі кількості PBL відіграють важливу роль у розвитку нейронів і в регуляції холінергічної передачі, яка є важливою в центральній нервовій системі. Його велика кількість залежить від балансу між його синтезом і деградацією, що контролюється ферментативно.

Важлива частина патофізіологічних маркерів вродженої та пізньої хвороби Альцгеймера пов'язана з PBL, особливо з утворенням старечих бляшок через їх надмірне відкладення в нейрональних клітинах, утворення фібріллярних клубок або заплутань і синаптичної дегенерації.

Індекс

  • 1 Походження
  • 2 Структура
  • 3 Токсичність
  • 4 Посилання

Походження

PBL походить від ферментативного розщеплення білка-попередника APP, який експресується на високих рівнях в головному мозку і швидко метаболізується комплексно..

Цей білок належить до сімейства трансмембранних глікопротеїнів типу 1, і його функція, очевидно, виступає в якості везикулярного рецептора моторного білка Kinesin I. Він також бере участь у регуляції синапсів, транспорту нейронів і експорту клітин іонів заліза..

Білок АРР синтезується в ендоплазматичному ретикулумі, глікозилюється і направляється в комплекс Гольджі для подальшої упаковки в транспортні везикули, які доставляють його до плазматичної мембрани..

Вона має єдиний трансмембранний домен, довгий N-кінцевий кінець і невелику внутрішньоклітинну С-кінцеву частину. Він обробляється ферментативно двома різними шляхами: неамілоїдогенний шлях і амілоїдогенний шлях.

У неамілоїдогенному шляху білок АРР розрізають α- та γ-мембранними секретазами, які розрізають розчинний сегмент і трансмембранний фрагмент, вивільняючи С-кінцеву частину, яка, ймовірно, розпадається в лізосомах. Кажуть, що він не є амілоїдогенним, оскільки жоден з розрізів не призводить до повного ABP-пептиду.

Амілоїдогенний шлях, з іншого боку, також включає послідовну дію β-секретази BACE1 і комплексу γ-секретази, які також є інтегральними мембранними білками.

Розщеплення, індуковане α-секретазою, вивільняє з клітинної поверхні фрагмент білка, відомий як sAPPα, залишаючи сегмент з менш ніж 100 амінокислот з C-кінцевого кінця, вставлений в мембрану..

Ця мембранна частина розрізається β-секретазою, продукт якої може бути оброблений багаторазово за допомогою комплексу γ-секретази, що походить з фрагментів різної довжини (від 43 до 51 амінокислоти).

Різні пептиди мають різні функції: деякі можуть бути переміщені до ядра, виконуючи роль генетичної регуляції; інші, здається, беруть участь у транспортуванні холестерину через мембрану, а інші беруть участь у формуванні бляшок або агломератів, токсичних для нейрональної активності.

Структура

Первинна амінокислотна послідовність пептиду АВ була виявлена ​​в 1984 році при вивченні компонентів амілоїдних бляшок пацієнтів з хворобою Альцгеймера.

Оскільки комплекс γ-секретази може проводити розрізнені розрізи у сегментах, що вивільняються β-секретазою, існує різноманітність молекул АВР. Оскільки їхня структура не може кристалізуватися звичайними методами, вони вважаються приналежними до класу власне неструктурованих білків..

Моделі, отримані з досліджень з використанням ядерних магнітних резонансів (ЯМР), встановили, що багато пептидів АВ мають вторинну структуру у вигляді α-спіралі, яка може розвиватися в більш компактні форми в залежності від середовища, де вона знаходиться..

Оскільки близько 25% поверхні цих молекул має сильний гідрофобний характер, то спостерігаються напівстабільні завитки, які призводять до β-складчастої конформації, які мають фундаментальну роль в агрегаційних станах таких пептидів..

Токсичність

Нейротоксичні ефекти цих білків пов'язані як з розчинними формами, так і з нерозчинними агрегатами. Олігомеризація відбувається внутрішньоклітинно, а більші конгломерати є найважливішими елементами у формуванні старечих бляшок і нейрофібрилярних клубок, важливих маркерів нейропатологій, таких як хвороба Альцгеймера.

Мутації в генах АРР, а також в генах, що кодують секретази, що беруть участь у їх обробці, можуть викликати масові відкладення пептиду АВ, які призводять до різних амілоїдопатій, серед них амілоїдопатії голландських..

Висвітлено участь PBL у вивільненні медіаторів запальної реакції та вільних радикалів, які мають шкідливий вплив на центральну нервову систему шляхом запуску каскадів загибелі клітин. Вона також викликає надмірний ріст нейронів, індукує оксидативний стрес і сприяє активації гліальних клітин.

Деякі форми пептиду АВ викликають утворення азотної кислоти і надмірне надходження іонів кальцію в клітини за рахунок збільшення експресії рецепторів рианодину в нейронах, що зрештою закінчується загибеллю клітин..

Його накопичення в судинах головного мозку відоме як церебро-амілоїдна ангіопатія і характеризується викликанням звуження судин і втратою тонусу судин..

Таким чином, у високих концентраціях, на додаток до своєї нейротоксичності, накопичення АТ послаблює кровотік у структурі мозку і прискорює порушення функції нейронів..

Оскільки білок попередника ABP кодується на хромосомі 21, пацієнти з синдромом Дауна (які мають трисомію на цій хромосомі), якщо вони досягають старшого віку, більш схильні страждати на захворювання, пов'язані з пептидом AB.

Список літератури

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). Структурні відмінності між бета-олігомерами амілоїду. Зв'язок з біохімічними та біофізичними дослідженнями, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, М., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Окислювальний стрес і бета-пептид амілоїду при хворобі Альцгеймера. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G.F., Xu, T.H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H.E. (2017). Амілоїд-бета: Структура, біологія і структурно-терапевтичний розвиток. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Клітинна патологія, пов'язана з В-амілоїдними відкладеннями у недементованих осіб у віці. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE і нейротоксичність пептиду амілоїд-бета при хворобі Альцгеймера. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Амілоїдний бета-пептид: Перспектива хіміка в ролі Альцгеймера та фібрилізації. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Хвороба Альцгеймера: гіпотеза амілоїдного каскаду. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Амілоїдний бета-пептид, білок TAU і хвороба Альцгеймера. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Амілоїд-бета: вирішальний фактор хвороби Альцгеймера. Медичні принципи і практика, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D.J. (2001). Очищення павутини мозку з амілоїду. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Функція бета-амілоїду при транспортуванні холестерину: призводить до нейротоксичності. Журнал FASEB, 16 (12), 1677-1679.