Характеристики сфінголіпідів, функції, групи, синтез і метаболізм

The сфінголіпіди Вони являють собою одну з трьох основних сімейств ліпідів, присутніх в біологічних мембранах. Подібно до глицерофосфолипидам і стеринам, вони являють собою амфіпатичні молекули з гідрофільною полярною областю і гідрофобною аполярною областю..

Вони були вперше описані в 1884 р. Йоганом Л. В. Тудихумом, який описав три сфінголіпіди (сфінгомієлін, цереброзиди і церебросульфатид), які належать до трьох відомих класів: фосфосфінголіпіди, нейтральні глікосфінголіпіди і кислотні.

На відміну від гліцерофосфоліпідів, сфінголіпіди не будуються на молекулі гліцерин-3-фосфату в якості основного скелета, а є сполуками, одержуваними зі сфінгозину, аміноспирту з довгою вуглеводневою ланцюгом, зв'язаної амідній зв'язком..

Що стосується складності та різноманітності, щонайменше 5 різних типів підстав для сфінголіпідів у ссавців відомі. Ці основи можуть бути об'єднані з більш ніж 20 типами різних жирних кислот, з різними довжинами і ступенями насичення, на додаток до множинних варіацій в полярних групах, які можуть бути надані.

Біологічні мембрани мають близько 20% сфінголіпідів. Вони мають різноманітні і важливі функції в клітинах, від структурної до трансдукції сигналу і контролю різних процесів стільникового зв'язку.

Розподіл цих молекул змінюється в залежності від функції органел, де вони знаходяться, але зазвичай концентрація сфінголіпідів набагато вище у зовнішньому моношарі плазматичної мембрани по відношенню до внутрішнього моношару та інших відділів.

У людини є принаймні 60 видів сфінголіпідів. Багато з них є важливими компонентами мембран нервових клітин, а інші відіграють важливу структурну роль або беруть участь у передачі сигналу, розпізнаванні, диференціації клітин, патогенезі, запрограмованій загибелі клітин..

Індекс

• 1 Структура
• 2 Характеристики
• 3 Функції
  • 3.1 - Структурні функції
  • 3.2 - Функції сигналізації
  • 3,3 -As-рецептори в мембрані
• 4 Групи сфінголіпідів
  • 4.1 Сфінгомієліни
  • 4.2 Нейтральні гліколіпіди або глікосфінголіпіди (без навантаження)
  • 4.3 Ганглиозиди або кислі глікосфінголіпіди
• 5 Синтез
  • 5.1 Синтез керамідного скелета
  • 5.2 Формування специфічних сфінголіпідів
• 6 Метаболізм
  • 6.1 Регламент
• 7 Посилання

Eструктура

Всі сфінголіпіди є похідними L-серину, який конденсується з довголанцюговою жирною кислотою з утворенням сфингоидной основи, також відомої як довголанцюгова основа (LCB)..

Найбільш поширеними підставами є сфінганін і сфінгозин, які відрізняються один від одного тільки за наявності транс-подвійного зв'язку між атомами вуглецю 4 і 5 жирної кислоти сфінгозину..

Вуглеводи 1, 2 і 3 сфінгозину структурно аналогічні гліцериновим вуглецю гліцерофосфоліпідів. Коли жирна кислота приєднана до вуглецю 2 сфінгозину за допомогою амідних зв'язків, утворюється керамід, який є молекулою, дуже схожою на діацилгліцерин, і являє собою найпростіший сфінголіпід..

Довголанцюгові жирні кислоти, що складають гідрофобні області цих ліпідів, можуть бути дуже різноманітними. Довжини варіюють від 14 до 22 атомів вуглецю, які можуть мати різні ступені насичення, зазвичай між атомами вуглецю 4 і 5.

У положеннях 4 або 6 вони можуть мати гідроксильні групи і подвійні зв'язки в інших положеннях або навіть гілки як метильні групи.

Особливості

Ланцюги жирних кислот, зв'язаних амідними зв'язками з керамідами, зазвичай є насиченими і, як правило, довше, ніж ті, що містяться в гліцерофосфоліпідах, що, здається, має вирішальне значення для біологічної активності цих.

Відмінною особливістю сфінголіпідного скелета є те, що він може мати позитивний чистий заряд при нейтральному pH, рідкісний серед молекул ліпідів.

Однак pKa аміногрупи є низьким по відношенню до простого аміну, між 7 і 8, так що частина молекули не завантажується при фізіологічному рН, що може пояснити "вільне" переміщення цих між двошаровими шарами..

Традиційна класифікація сфінголіпідів виникає внаслідок множинних модифікацій, які молекула цераміду може зазнати, особливо щодо заміни полярних головних груп..

Функції

Сфінголіпіди необхідні для тварин, рослин і грибів, а також в деяких прокаріотичних організмах і вірусах.

-Структурні функції

Сфінголіпіди модулюють фізичні властивості мембран, включаючи їх плинність, товщину і кривизну. Модулювання цих властивостей також надає їм прямий вплив на просторову організацію мембранних білків.

У ліпідних "плотах"

У біологічних мембранах можуть бути виявлені динамічні домени з меншою плинністю, утвореними молекулами холестерину і сфинголипидами, звані ліпідними рафтами..

Ці структури зустрічаються в природі і тісно пов'язані з інтегральними білками, рецепторами клітинної поверхні і сигнальними білками, транспортерами та іншими білками з якорями гликозилфосфатидилинозитола (GPI)..

-Функції сигналізації

Вони функціонують як сигнальні молекули, які діють як вторинні месенджери або як секретированние ліганди для рецепторів клітинної поверхні.

В якості вторинних месенджерів можна брати участь у регуляції гомеостазу кальцію, росту клітин, пухлини і придушення апоптозу. Крім того, активність багатьох інтегральних і периферичних мембранних білків залежить від їх асоціації зі сфинголипидами.

Багато міжклітинних і клітинних взаємодій із середовищем залежать від впливу різних полярних груп сфінголіпідів на зовнішню поверхню плазматичної мембрани..

Зв'язування глікосфінголіпідів і лектинів має вирішальне значення для асоціації мієліну з аксонами, адгезії нейтрофілів до ендотелію тощо..

Побічні продукти вашого метаболізму

Найбільш важливими сигнальними сфинголипидами є довголанцюгові основи або сфінгозини і цераміди, а також їх фосфорильовані похідні, такі як сфингозин 1-фосфат..

Продукти метаболізму багатьох сфінголіпідів активують або інгібують множинні нижні цілі (протеїнкінази, фосфопротеїни, фосфатази та інші), які контролюють складну клітинну поведінку, такі як ріст, диференціація і апоптоз.

-Як рецептори в мембрані

Деякі збудники використовують глікосфінголіпіди як рецептори, щоб опосередкувати їх введення в клітини господаря або доставити фактори вірулентності.

Було показано, що сфінголіпіди беруть участь у множинних клітинних подіях, таких як секреція, ендоцитоз, хемотаксис, нейротрансмісія, ангіогенез і запалення.

Вони також беруть участь у мембранному обігу, тому вони впливають на інтерналізацію рецепторів, упорядкування, рух і злиття секреторних везикул у відповідь на різні стимули..

Сфінголіпідні групи

Існують три підкласи сфінголіпідів, всі отримані з цераміду і які відрізняються один від одного полярними групами, а саме: сфінгомієліни, гліколіпіди і ганглиозиди.

Сфінгомієліни

Вони містять фосфохолін або фосфоэтаноламин як полярну головну групу, тому вони класифікуються як фосфоліпіди разом з глицерофосфолипидами. Вони нагадують, звичайно, фосфатидилхоліни в тривимірній структурі і в загальних властивостях, оскільки не мають заряду на своїх полярних головах.

Вони присутні в плазматичних мембранах клітин тварин і особливо багаті мієліном, оболонкою, що оточує і ізолює аксони деяких нейронів.

Глюколіпіди або нейтральні глікосфінголіпіди (без навантаження)

Вони знаходяться, головним чином, на зовнішній поверхні плазматичної мембрани і мають один або більше цукрів у вигляді полярної головної групи, безпосередньо приєднаної до гідроксилу вуглецю 1 керамідної частини. Вони не мають фосфатних груп. Оскільки при рН 7 вони не мають заряду, їх називають нейтральними гликолипидами.

Цереброзиди мають одну молекулу цукру, приєднану до церамиду. Ті, що містять галактозу, знаходяться в плазматичних мембранах клітин не нервової тканини. Глобозиди є глікосфінголіпіди з двома або більше цукрами, зазвичай D-глюкоза, D-галактоза або N-ацетил-D-галактозамін.

Ганглиозиди або кислі глікосфінголіпіди

Це найскладніші сфінголіпіди. Вони мають олігосахариди в якості полярної головної групи і один або більше кінцевих залишків N-ацетилмурамової кислоти, також званих сиаловой кислотою. Сиаловая кислота забезпечує гангліозиди з негативним зарядом при рН 7, що відрізняє їх від нейтральних гликосфинголипидов..

Номенклатура цього класу сфінголіпідів залежить від кількості залишків сиаловой кислоти, присутніх в олигосахаридной частині полярної голови..

Синтез

Молекула довгого ланцюга або сфінгозин синтезується в ендоплазматичному ретикулумі (ER), а додавання полярної групи до голови цих ліпідів відбувається пізніше в комплексі Гольджі. У ссавців деякий синтез сфінголіпідів також може відбуватися в мітохондріях.

Після завершення синтезу в комплексі Гольджі сфінголіпіди транспортуються до інших клітинних компартментів через механізми, опосередковані везикулами..

Біосинтез сфінголіпідів складається з трьох фундаментальних подій: синтезу довголанцюгових підстав, біосинтезу церамідів шляхом зв'язування жирної кислоти через амідну зв'язок і, нарешті, утворення складних сфінголіпідів за допомогою об'єднання полярних груп у вуглеці 1 сфінгоїдної основи.

На додаток до синтезу de novo, сфінголіпіди також можуть бути утворені шляхом заміни або утилізації довголанцюгових основ і церамідів, які можуть живити пул сфінголіпіду.

Синтез керамідного скелета

Біосинтез цераміду, сфінголіпідного скелета, починається з декарбоксиляційної конденсації молекули пальмитоил-КоА і L-серину. Реакція каталізується гетеродимерною сериновой пальмитоилтрансферазой (SPT), залежною від піридоксальфосфату, а продукт - 3-кетодигідросфінгозином.

Цей фермент інгібується β-гало-L-аланінами і L-циклосеринами. У дріжджах вона кодується двома генами, тоді як у ссавців є три гени для цього ферменту. Активний ділянка розташований на цитоплазматичної стороні ендоплазматичного ретикулума.

Роль цього першого ферменту зберігається у всіх досліджених організмах. Однак існують деякі відмінності між таксонами, які мають відношення до субклітинного розташування ферменту: бактерії є цитоплазматичними, у дріжджів, рослин і тварин - в ендоплазматичному ретикулюмі.

3-кетоесфінганін згодом відновлюється NADPH-залежною 3-кетоесфінганін редуктазою з утворенням сфінганіну. Дигидроцерамидсинтаза (сфінганін N-ацилтрансфераза) потім ацетилює сфінганін з отриманням дигидроцерамида. Церамід потім утворюється з дигідроцераміддесатурази / редуктази, яка вставляє подвійну транс-зв'язок в положенні 4-5.

У ссавців існує безліч ізоформ церамідних синтетаз, кожна з яких зв'язує певну ланцюг жирних кислот з довгими ланцюгами ланцюгів. Отже, церамід-синтази та інші ферменти, елонгази, є основним джерелом різноманітності жирних кислот у сфінголіпідах.

Утворення специфічних сфінголіпідів

Сфінгомієлін синтезується шляхом перенесення фосфохоліну з фосфатидилхоліну в церамід, що вивільняє диацилглицерин. Реакція пов'язує сигнальні шляхи сфінголіпідів і глицерофосфолипидов.

Керамідний фосфоетаноламін синтезується з фосфатидилэтаноламіну і цераміду в реакції, аналогічній синтезу сфінгомієліну, і після утворення може бути метильований до сфінгомієліну. Інозитолфосфатні цераміди утворюються шляхом переетерифікації з фосфатидилинозитола.

Глікосфінголіпіди модифіковані головним чином у комплексі Гольджі, де специфічні ферменти глікозилтрансферази беруть участь у додаванні олігосахаридних ланцюгів у гідрофільному регіоні керамідного скелета.

Метаболізм

Деградація сфінголіпіду здійснюється ферментами глюкогидролазами і сфингомиелиназами, які відповідають за видалення модифікацій полярних груп. З іншого боку, церамідази регенерують довголанцюгові основи з церамідів.

Ганглиозиди розкладаються набором лізосомальних ферментів, які каталізують покрокове виведення цукрових одиниць, в результаті чого утворюється керамід.

Інший шлях деградації полягає в інтерналізації сфинголипидов в ендоцитарних везикулах, які відправляються назад до плазматичної мембрани або транспортуються в лізосоми, де вони розкладаються за допомогою специфічних кислотних гідролаз.

Не всі основи довгого ланцюга рециркулюються, ендоплазматичний ретикулум має шлях до їх кінцевої деградації. Цей механізм деградації полягає в фосфорилюванні замість ацилювання LCB, що призводить до сигнальних молекул, які можуть бути розчинними субстратами для ферментів ліази, які розрізають LCBs-фосфат для отримання ацилдегідів і фосфоэтаноламіну..

Положення

Метаболізм цих ліпідів регулюється в декількох рівнях, один з яких є ферментами, відповідальними за синтез, його посттрансляційні модифікації та аллостеричні механізми цих.

Деякі регуляторні механізми є специфічними для клітин, або для контролю за часом розвитку клітин, в якому вони виробляються, або у відповідь на специфічні сигнали.

Список літератури

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Біоактивні сфінголіпіди: метаболізм і функція. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, Д. К. (2013). Сфінголіпідний гомеостаз в ендоплазматичному ретикулюмі і поза ним. Перспективи холодної весняної гавані в біології, 5 (4), a013326.
3. Futerman, A.H., & Hannun, Y.A. (2004). Комплекс життя простого сфинголипида. Звіти EMBO, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, P.J., Dunn, T., & Campopiano, D.J. (2018). Біосинтез сфінголіпідів у людини і мікробів. Звіти про природні продукти, 35 (9), 921-954.
5. Lahiri, S., & Futerman, A.H. (2007). Метаболізм і функція сфінголіпідів і глікосфінголіпідів. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270-2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5-е изд.). Freeman, W. H. & Company.
7. Luckey, M. (2008). Структурна біологія мембран: з біохімічними та біофізичними основами. Cambridge University Press. Отримано з www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, A. H. (2011). Сфінголіпідні та глікосфінголіпідні метаболічні шляхи в епоху сфінголіпідоміки. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Нельсон, Д. Л., & Кокс, М. М. (2009). Принципи біохімії Ленінгера. Видання Omega (5-е видання).
10. Vance, J.E., & Vance, D.E. (2008). Біохімія ліпідів, ліпопротеїнів та мембран. У New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4-е изд.). Elsevier.