Синтез, структура, функції і захворювання сфінгозину



The сфінгозин являє собою складний аминоспирт великого значення, оскільки він є попередником компонента сфинголипидов в цілому. Найбільш релевантними складними фосфоліпідами або сфінголіпідами є сфінгомієлін і глікосфінголіпіди. Вони виконують специфічні функції в збереженні структури мембран нервових клітин, що дозволяють виконувати свої функції.

Спільним є те, що всі сфінголіпіди утворюються з тим же основним речовиною, церамідом, який складається зі сфінгозину плюс ацетил КоА, тому його ще називають N-ацилсфингозином..

У складних фосфоліпідах сфінгомієлін є одним з найважливіших і найпоширеніших у мозку і нервовій тканині. В основному він знаходиться як складова мієлінової оболонки, що охоплює нерви.

Хоча глікосфінголіпіди є сфинголипидами, які містять глюкозу. Серед найбільш відомих цереброзидів (галактоцереброзид і глюкоцереброзид) і ганглиозидов. Ці останні втручаються в передачу нервових імпульсів, тому що вони узгоджуються з нервовими закінченнями.

Є й інші, такі як глібіди і сульфатиди, які є частиною плазматичних мембран всього організму, важливі як мембранні рецептори.

Індекс

  • 1 Підсумок
  • 2 Структура
  • 3 Функції
    • 3.1 Сфінгозин
    • 3.2 Похідне сфінгозину (сфінгозин 1-фосфат)
  • 4 Захворювання, викликані дефіцитом сфінгозину
    • 4.1 Ліпогранулематоз Фарбера або хвороба Фарбера
  • 5 Посилання

Синтез

Аміноспирт сфінгозин синтезується в ендоплазматичній мережі. Процес синтезу відбувається наступним чином:

Амінокислотний серин, коли активується зв'язуванням з пиридоксальфосфатом в присутності іонів марганцю, зв'язується з пальмитоил-СоА з утворенням 3-кетоесфінганіну. Ця реакція дає CO2.

Сфінгозин утворюється після двох стадій відновлення. Фермент 3-кетоесфінганін редуктаза втручається в першу. Ця реакція використовує NADPH як донор Н+, утворюючи дигидросфингозин.

На другій стадії діє фермент сфінганінредуктаза, за участю флавопротеїну, де отримують сфингозин.

З іншого боку, сфінгозин може бути синтезований катаболізмом сфінголіпідів. Наприклад, коли сфингомиелин є гідролізованою жирною кислотою, генеруються фосфорна кислота, холін і сфінгозин..

Структура

Хімічною назвою аміноспирту сфінгозину є 2-аміно-4-октадецен-1,3-діол. Хімічна структура може бути описана як вуглеводнева ланцюг, що складається з 18 атомів вуглецю, з аміно- та спиртовою групою.

Функції

Сфінгозин

У нормальних умовах сфінгозин, що виробляється катаболізмом сфінголіпідів, повторно використовується для відновлення і утворення нових сфінголіпідів.

Сфінгозин втручається в процеси клітинної метаболічної регуляції, пов'язаної з ліпідними сигнальними шляхами, як позаклітинний медіатор, що діє на протеїнкіназу С, яка контролює ферменти, залучені в процесі росту і смерті клітин.

Він також діє як другий внутрішньоклітинний посланник. Ця речовина здатна зупинити клітинний цикл, індукуючи клітку до запрограмованої загибелі клітин або апоптозу.

Завдяки цій функції він викликав інтерес у дослідників як терапія раку разом з фактором некрозу пухлини α.

Збільшення деградації сфінгомієлінів викликає накопичення сфінганіну та сфінгозину (сфінгоїдних основ). Ці речовини у високих концентраціях пригнічують належне функціонування клітинних мембран.

Це накопичення сфінгозину може відбуватися у випадках отруєння споживання зерен, забруднених фумонізинами, типу мікотоксинів, вироблених грибами Fusarium під час зберігання.

Фумонізин пригнічує фермент синтезати цераміду, що призводить до утворення цераміду (N-ацильного сфінгозину).

При цьому він не дозволяє проводити синтез сфінгомієліну, тому сфингозин разом зі сфінганіном концентрується занадто багато, створюючи несприятливі ефекти..

Отриманий з сфингозина (сфингозин 1-фосфат)

З фосфорилювання сфингозина двома ферментами (сфінгозинкіназа 1 і сфінгозинкіназа 2) утворюється його похідне, зване сфінгозин 1-фосфат.

Сфінгозин 1-фосфат має протилежний вплив на його попередник. Стимулює ріст клітин (мітогенний), запобігаючи навіть апоптотичну дію деяких препаратів, що застосовуються в терапії проти раку, тобто його дія антиапоптотична.

Ця речовина виявлено у високих концентраціях в різних злоякісних процесах і пухлинних тканинах. Крім того, спостерігається перебільшена експресія рецепторів цієї ліпідної речовини.

З іншого боку, сфингозин 1-фосфат разом з 1-фосфатом цераміду діє в регуляції імунних клітин, зв'язуючись з специфічними рецепторами, присутніми в зазначених клітинах.

Особливо лімфоцити представляють цей тип рецепторів, притягаючись присутністю сфингозина 1-фосфату. Таким чином, лімфоцити залишають лімфатичні вузли, вони переходять до лімфи, а пізніше в циркуляцію.

Потім вони концентруються на місці синтезу сфінголіпіду і тому вони беруть участь у запальних процесах.

Як тільки лімфоцити зв'язуються з речовиною через її рецептор і індукують клітинну відповідь, вони інтерналізують рецептори, або рециркулювати, або знищувати їх..

Цю дію спостерігали дослідники, які розробили речовини, схожі на сфингозин 1-фосфат, щоб зайняти специфічні рецептори, щоб стимулювати інтерналізацію і руйнування рецептора, не викликаючи клітинної активації і таким чином зменшити імунну відповідь..

Цей тип речовини особливо корисний в якості імуносупресивної терапії при аутоімунних захворюваннях, таких як розсіяний склероз.

Захворювання, викликані дефіцитом сфінгозину

Ліпогрануломатоз Фарбера або хвороба Фарбера

Це рідкісне захворювання з аутосомно-рецесивним спадковим характером, дуже рідкісне, лише у світі зареєстровано 80 випадків.

Причиною захворювання є мутація гена ASAH1, що кодує кислотний лизосомальний фермент керамідази. Функція цього ферменту полягає в гідролізі кераміду і перетворення його в сфінгозин і жирні кислоти.

Відсутність ферменту викликає накопичення цераміду, дефіциту, що проявляється в перші місяці життя (3 - 6 місяців). Хвороба не проявляється аналогічно у всіх постраждалих осіб, спостерігаючи легкі, середні і важкі випадки.

Легкі випадки мають тривалішу тривалість життя, досягають підліткового віку і навіть дорослого віку, але важка форма завжди смертельна на початку життя.

До числа найбільш частих клінічних проявів захворювання належать: сильна захриплість через залучення в гортань, що може призвести до афонії внаслідок запалення голосових зв'язків, дерматиту, деформації скелета, болю, запалення, паралічу, неврологічного погіршення або розумової відсталості..

У важких випадках воно може представляти собою гідропсис плода, гепатоспленомегалію, млявість і гранулематозні інфільтрації в легенях і органах ретикулоендотеліальної системи, такі як селезінка і печінка, з дуже короткою тривалістю життя.

У випадках з більш тривалим терміном життя немає специфічного лікування, лікуються лише симптоми.

Список літератури

  1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Споживання фумонізинів і пошкодження здоров'я людини. Охорона здоров'я Мексики. 2010; 52 (5): 461-467. Доступно за адресою: scielo.org.
  2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Роль сфінгозину і церамідних кіназ. Immunol Lett.2005; 96 (2): 175-85.
  3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, et al. Сфінголіпіди і рак: церамид і сфингозин-1-фосфат в регуляції загибелі клітин і лікарської стійкості. Майбутнє Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
  4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Сфінгозин 1-фосфат і його S1P1 рецептор: регулятори імунної відповіді. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. Доступний у Scielo. Org
  5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Біохімія Харпера. 12 ava edition, редакція The Modern Manual. DF Mexico.