p53 (білок) структура, функції, клітинний цикл і захворювання



p53 являє собою білок, що сприяє апоптозу, який діє як датчик клітинного стресу у відповідь на гіперпроліферативні сигнали, пошкодження ДНК, гіпоксію, укорочення теломер та інших.

Її ген спочатку описувався як онкоген, пов'язаний з різними типами раку. Тепер відомо, що він здатний пригнічувати пухлини, але також важливий для виживання клітин, включаючи ракові клітини.

Має здатність зупиняти клітинний цикл, дозволяючи клітці регулювати і витримувати патологічне пошкодження, або в разі незворотного пошкодження, може викликати самогубство клітин шляхом апоптозу або "старіння", що зупиняє поділ клітин..

Білок р53 може регулювати безліч клітинних процесів позитивно або негативно, підтримуючи гомеостаз в стандартних умовах.

Каталогізований як фактор транскрипції, p53 діє шляхом регулювання транскрипції гена, який кодує циклін-залежну кіназу p21, відповідальну за регулювання введення клітинного циклу.

У нормальних умовах клітини мають низький рівень р53, оскільки це, перш ніж активуватися, взаємодіє з білком MDM2, який діє як убиквитин-лігаза, маркуючи його для деградації в протеосомах..

Як правило, стрес, викликаний пошкодженням ДНК, генерує збільшення фосфорилювання p53, що знижує зв'язування білка MDM2. Це призводить до збільшення концентрації p53, що дозволяє йому діяти як фактор транскрипції.

Р53 зв'язується з ДНК для здійснення своєї функції як транскрипційного фактора, інгібуючи або сприяючи транскрипції генів. Всі ділянки ДНК, до яких зв'язується білок, розташовані в 5 'області консенсусної послідовності.

Індекс

  • 1 Структура
  • 2 Функції
  • 3 Клітинний цикл
  • 4 Захворювання
    • 4.1 Синдром Лі-Фраумені
  • 5 Посилання

Структура

Структуру білка р53 можна розділити на 3 області:

(1) аміно-кінцева зона, що має область транскрипційної активації; він розташований 4 з 6 відомих сайтів фосфорилювання для регуляції білка.

(2) Центральна область, що містить блоки висококонсервативних послідовностей, де розташовані більшість онкогенних мутацій.

Ця область необхідна для специфічного зв'язування р53 з послідовностями ДНК, і було відмічено, що в ньому є також сайти зв'язування для іонів металів, які, здається, підтримують конформаційні механізми білка.

(3) карбоксильний термінал, який містить послідовності олігомеризації і локалізації локалізації; при цьому екстремумі розташовані два інших місця фосфорилювання. Цей регіон був описаний вченими як найбільш складний з p53.

Карбоксильний кінець р53 містить область, яка негативно регулює здатність до зв'язування p53 з ДНК.

У білку р53 є п'ять доменів, які зберігаються від амфібій до приматів; один розташований на аміно-кінцевому кінці, а інші чотири - в центральній області.

Функції

Повідомляється про дві можливі функції для білка р53; перший у просуванні клітинної диференціації, а другий - як генетична контрольна точка для арешту клітинного циклу у відповідь на шкоду, заподіяну ДНК.

Білок p53 індукує у лімфоцитах В диференціювання ранніх стадій до прогресивних стадій, бере участь у розташуванні головного комплексу гістосумісності.

p53 виявляється у високих рівнях у сім'яних канальцях яєчка, особливо в тих клітинах, що знаходяться в стадії пахітену мейозу, при цьому клітинна транскрипція припиняється.

У ооцитах і ранніх ембріонах Xenopus Iaevis є також високі концентрації білка р53, що свідчить про те, що він може відігравати вирішальну роль у ранньому розвитку ембріонів.

Експерименти, проведені з генетично модифікованими мишами, для яких був видалений ген p53 білка, вказують на те, що його експресія не є суттєвою на ранніх стадіях ембріогенезу, але вона має важливу роль у мишачому розвитку..

Р53 активується пошкодженням ДНК, викликаним високим рівнем опромінення УФ-світлом, іонізуючим випромінюванням, мітоміцином С, етопозидом, введенням ферментів рестрикції ДНК в клітинні ядра і навіть трансфекцією ДНК in situ.

Клітинний цикл

Якщо пошкодження ДНК не ремонтується до реплікативного синтезу або мітозу, мутагенні ураження можуть бути розмножені. p53 грає фундаментальну роль як детектор пошкодження в геномі і охоронця фази G1 в клітинному циклі.

Білок p53 контролює просування клітинного циклу переважно за рахунок активації 3 генів: AT, p53 і GADD45. Вони є частиною шляху передачі сигналу, що викликає арешт клітинного циклу після пошкодження ДНК.

Білок p53 також стимулює транскрипцію гена p21, який зв'язується з G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk і циклін D комплексами і інгібує їх діяльність, що призводить до гіпофосфорилювання pRb (білка ретинобластоми) ), а разом з ним і арешт клітинного циклу.

Білок р53 бере участь у індукції транскрипції p21Waf1, що призводить до зупинки клітинного циклу в G1. Вона також може сприяти затримці циклу в G2, індукуючи транскрипцію GADD45, p21, 14-3-3 і шляхом придушення транскрипції цикліну B \ t.

Біохімічні шляхи, залучені в арешт фази G2 клітинного циклу, регулюються CdC2, який має чотири транскрипційні мішені: p53, GADD45, p21 і 14-3-3.

Вступ до мітозу також регулюється р53, оскільки цей білок негативно регулює експресію гена цикліну В1 і гена Cdc2. Об'єднання обох необхідне для вступу в мітоз, вважається, що це відбувається для того, щоб клітини не уникнули початкової блокади.

Іншим механізмом, залежним від p53, є зв'язування між p21 і ядерним антигеном проліферуючих клітин (PCNA), що є основною комплементарною субодиницею реплікативної ДНК-полімерази, яка необхідна для синтезу і відновлення ДНК.

Захворювання

Білок p53 був класифікований як "охоронець геному", "зірка смерті", "хороший коп, поганий коп", "акробат туморогенезу", серед інших, оскільки він виконує важливі функції як в патології, так і в раку.

Ракові клітини зазвичай змінюються, і їх виживання і проліферація залежать від змін у контрольованих p53 шляхах.

Найбільш поширені зміни, що спостерігаються в пухлинах людини, знаходяться в ДНК-зв'язуючому домені р53, який перериває його здатність діяти як фактор транскрипції.

Молекулярні та імуногістохімічні аналізи хворих на рак молочної залози продемонстрували аберантне накопичення білка р53 в цитоплазмі пухлинних клітин, далеко від їх нормального розташування (ядра), що, здається, вказує на деякий тип функціональної / конформаційної інактивації білка.

Аномальне накопичення білка регулятора білка MD3 р53 спостерігається у більшості пухлин, особливо саркоми.

Білок вірусного Е6, експресований ВПЛ, специфічно зв'язується з білком р53 і індукує його деградацію.

Для дослідників білок p53 залишається парадигмою, оскільки більшість точкових мутацій призводить до синтезу стабільного, але "неактивного" білка в ядрі пухлинних клітин.

Синдром Лі-Фраумені

Як вже згадувалося, білок р53 відіграє вирішальну роль у розвитку декількох типів раку, і сім'ї пацієнтів з синдромом Li-Fraumeni мають схильність до багатьох з них..

Синдром Лі-Фраумені був вперше описаний в 1969 році. Це спадкове генетичне захворювання, основний механізм якого пов'язаний з різними мутаціями зародкової лінії в гені р53, які в кінцевому рахунку виробляють різні типи раку у людей..

Спочатку ці мутації, як вважали, були відповідальними за пухлини кісток і саркоми м'яких тканин, а також за карциному молочної залози, пухлини головного мозку, неокортикальних карцином і лейкемії; все у пацієнтів різного віку, від неповнолітніх до дорослих.

В даний час численні дослідження показали, що ці мутації є також причиною меланоми, пухлин шлунка і легенів, карцином підшлункової залози, серед інших.

Список літератури

  1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Парадокс р53: Що, як і чому? Перспективи холодної весни в медицині, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). Арешт клітинного циклу та апоптотична функція p53 у ініціюванні та прогресуванні пухлини. Перспективи холодної весни в медицині, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 років дослідження p53 (1-е изд.). Нью-Йорк: Спрінгер.
  4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V. & Kastan, M.B. (1992). P53 дикого типу є детермінантою контрольної точки клітинного циклу після опромінення. Natl. Акад. Sci., 89(Серпень), 7491-7495.
  5. Levine, A.J., & Berger, S.L. (2017). Взаємодія між епігенетичними змінами і білком p53 в стовбурових клітинах. Гени та розвиток, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., & Hall, P. (1999). Шлях p53. Журнал патології, 187, 112-126.
  7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53 - пухлинний супресорний білок: огляд зустрічей. Гени та розвиток, 7, 529-534.
  8. Varley, J. М. (2003). Мутації гербіциду ТР53 і синдром Лі-Фраумені. Мутація людини, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E.R. & Brown, K.A. (2015). p53: Захист від зростання пухлини за межами впливу на клітинний цикл і апоптоз. Дослідження раку, 75(23), 5001-5007.