Формула, структура, властивості та застосування алендронової кислоти

The алендроновой кислоти являє собою органічну сполуку, що належить до класифікації бісфосфонатів, конкретно тих, що належать до другого покоління; Це ті, які містять атоми азоту. Ця сполука, як і інші бісфосфонати, має високу структурну аналогію з неорганічним пірофосфатом (PPi).

Неорганічний пірофосфат є продуктом багатьох синтетичних реакцій в організмі. Він зберігається в багатьох тканинах організму, і встановлено, що його включення в кістки регулює його кальцифікацію і мінералізацію. Алендроновая кислота, така як PPi і бісфосфонати, показує високу спорідненість до кристалів гідроксиапатиту в кістках. 

З цієї причини він призначений як лікарський засіб для лікування його захворювань, серед них остеопороз. На фармацевтичному ринку досягається торгова назва Fosamax в його іонній формі (алендронат натрію тригідрат), окремо або в поєднанні з вітаміном D \ t.

Переважними фармацевтичними формами є таблетки і таблетки з покриттям. Він синтезується нагріванням ГАМК (4-аміномасляна кислота) з ортофосфористою кислотою (Н₃PO₃) в атмосфері інертного азоту. Потім додають трихлорид фосфору (PCl)₃).

Після етапів агрегації води, знебарвлення розчину вугіллям і розведення в метанолі отримують тверду алендроновую кислоту. Нарешті, кислоту нейтралізують NaOH для отримання алендронату натрію.

Індекс

• 1 Формула
• 2 Структура
  • 2.1 Молекулярна динаміка
• 3 Властивості
• 4 Використання
• 5 Механізм дії
• 6 Похідні алендронової кислоти
• 7 Посилання

Формула

Конденсованою молекулярною формулою алендронової кислоти є C₄H₁₃NO₇P₂. Однак єдиною інформацією, яку можна витягти з цього, є молекулярна маса сполуки і кількість ненасиченості.

Обов'язкова молекулярна структура необхідна для розпізнавання її фізичних і хімічних властивостей.

Структура

Молекулярна структура алендронату представлена ​​у верхньому зображенні. Червоні сфери відповідають атомам кисню, гірчиці до атомів фосфору, сірі сфери до атомів вуглецю, білі сфери до атомів водню і сині сфери до азоту..

Структура може бути засвоєна буквою T зигзагоподібною, а її дах є ключем до того, чому з'єднання вважається бісфосфонатом. PPi (O₃P─O─PO₃) є аналогом молекулярної стелі Т (О₃P─C (OH)─PO₃), з тією лише різницею, що центральний атом, що з'єднує фосфатні групи для бісфосфонатів, є бісфосфоновим вуглецем.

У свою чергу, цей вуглець приєднаний до гідроксильної групи (-ОН). З цього вуглецю виникає алкільна ланцюг з трьох метиленових ланок (-CH2─), який закінчується аміногрупою (─NH₂).

Це аміногрупа, або будь-який заступник, який має атом азоту, відповідальний за цей бісфосфонат, що належить до другого покоління або третього покоління.

У алендронаті всі кислі водні атоми (Н⁺) були надані навколишньому середовищу. Кожна фосфатна група виділяє два Н⁺, і оскільки існують дві групи, вони взагалі складаються з чотирьох Н⁺ ті, які можуть вивільняти кислоту; саме з цієї причини вона має чотири кислотних константи (pka₁, pka₂, pka₃ і pka₄).

Молекулярна динаміка

Алкильная ланцюг здатна обертати свої прості зв'язки, надаючи молекулу гнучкість і динамічність. Аміногрупа може робити те ж саме в меншій мірі. Однак фосфатні групи можуть обертати тільки P зв'язок─C (як дві обертові піраміди).

З іншого боку, ці "обертові піраміди" є акцепторами водневих мостів і, коли вони взаємодіють з іншим видом або молекулярною поверхнею, яка забезпечує ці водні атоми, вони сповільнюються і викликають стійкість закріплення алендронової кислоти. Електростатичні взаємодії (виникли, наприклад, іонами Са²⁺) також мають такий ефект.

Тим часом решта Т продовжує рухатися. Аміногрупа, як і раніше вільна, взаємодіє з навколишнім середовищем.

Властивості

Алендроновая кислота являє собою білу тверду речовину, яка плавиться при 234 ° С і потім розкладається при 235 ° С.

Він дуже слабо розчинний у воді (1 мг / л) і має молекулярну масу приблизно 149 г / моль. Ця розчинність зростає, якщо вона знаходиться в її іонній формі, алендронат.

Це з'єднання з високим гідрофільним характером, тому він нерозчинний в органічних розчинниках.

Використання

Вона має застосування у фармацевтичній промисловості. На ринку його отримують з назвами Binosto (70 мг, шипучі таблетки) і Fosamax (таблетки 10 мг і таблетки 70 мг, що вводяться раз на тиждень).

Як негормональний препарат, він допомагає боротися з остеопорозом у жінок в менопаузі. У чоловіків він діє на хворобу Педжета, гіпокальціємію, рак молочної залози, рак простати та інші захворювання, пов'язані з кісткою. Це знижує ризик можливих переломів, особливо стегон, зап'ясток і хребта.

Його висока селективність по відношенню до кісток дозволяє знизити споживання його доз. Через це пацієнтам практично не потрібно вживати таблетки щотижня.

Механізм дії

Алендроновая кислота прикріплюється до поверхні кристалів гідроксиапатиту, що складають кістки. Група ─ОН біфосфонового вуглецю сприяє взаємодії кислоти з кальцієм. Це відбувається переважно в умовах ремоделювання кісток.

Оскільки кістки не є інертними і статичними структурами, але динамічними, це закріплення надає вплив на клітини остеокластів. Ці клітини виконують резорбцію кістки, в той час як остеобласти є відповідальними за її побудову.

Як тільки кислота прикріплюється до гідроксиапатиту, верхня частина його структури -специфічно група -NH \ t_2- інгібує активність ферменту фарнезилпирофосфатсинтетази.

Цей фермент регулює синтетичний шлях мевалоновой кислоти і, отже, безпосередньо впливає на біосинтез холестерину, інших стеролів і ізопреноїдних ліпідів..

Коли біосинтез ліпідів змінюється, пренілювання білків також пригнічується, так що без виробництва ліпідних білків, необхідних для відновлення функцій остеокластів, вони в кінцевому підсумку помирають (апоптоз остеокластів).

Як наслідок вищезгаданого, остеокластична активність зменшується, і остеобласти можуть працювати при побудові кістки, зміцнюючи її і збільшуючи її щільність..

Похідні алендронової кислоти

Для отримання похідного необхідно змінювати молекулярну структуру сполуки за допомогою низки хімічних реакцій. У випадку алендронової кислоти єдиними можливими модифікаціями є групи -NH₂ і -ОН (біфосфонового вуглецю).

Які зміни? Все залежить від умов синтезу, наявності реагентів, масштабування, виходу і багатьох інших змінних.

Наприклад, один з атомів водню може бути замінений групою R─C = O, створюючи нові структурні, хімічні та фізичні властивості в похідних.

Однак метою таких похідних є не що інше, як отримання сполуки з кращою фармацевтичною активністю і що, крім того, виявляє незначні побічні ефекти або небажані побічні ефекти для тих, хто споживає лікарський засіб

Список літератури

1. Drake, M.T., Clarke, B.L., & Khosla, S. (2008). Бісфосфонати: механізм дії та роль у клінічній практиці. Праці клініки Майо. Клініка Майо, 83(9), 1032-1045.
2. Turhanen, P.A., & Vepsäläinen, J.J. (2006). Синтез нових похідних (1-алканоилокси-4-алканоиламинобутилиден) -1,1-бисфосфоновой кислоти \ t. Журнал Beilstein з органічної хімії, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13 червня 2005 р.). DrugBank. Отримано 31 березня 2018 р., З: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31 травня 2017). Алендроновая кислота. Отримано 31 березня 2018 року з: netdoctor.com
5. PubChem. (2018). Алендроновая кислота. Отримано 31 березня 2018 р. З: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Вікіпедія. (28 березня, 2018 р.). Алендроновая кислота. Отримано 31 березня 2018 року з: en.wikipedia.org.