Симптоми хвороби канави, причини, методи лікування

The Хвороба Канавану це рідкісне генетичне захворювання, яке виникає через те, що нервові клітини в мозку пошкоджені і не можуть спілкуватися один з одним.

Ця хвороба присутня в будь-якому суспільстві та етнічній групі, хоча вона набагато частіше зустрічається в єврейському населенні Ашкеназі (осіли на сході Центральної Європи) та їх нащадках, де постраждає 1 на кожні 6400-13,00 осіб. Глобальна поширеність невідома.

Характеристика хвороби Канавану

Це захворювання лежить в межах групи лейкодистрофій. Ця категорія охоплює всі генетичні порушення, в яких пошкоджена мієлінова оболонка, що оточує аксони нейронів, і тому немає хорошого зв'язку між нейронами.

Найбільш поширеною і, в той же час, найбільш серйозною формою цього захворювання є новонароджений або інфантильний. Ця форма хвороби Канава зачіпає новонароджених дітей або в перші роки життя.

Діти, які страждають цим захворюванням, не мають проблем протягом перших місяців життя, але вони починають цвісти від 3 до 5 місяців.

Основні симптоми пов'язані з дефіцитом розвитку, де діти мають проблеми з двигуном, які перешкоджають їм обертатися, повертати голову або сидіти без підтримки.

Іншими поширеними симптомами є м'язова слабкість (гіпотонія), патологічний розвиток голови (макроцефалія) і дратівливість. У меншій мірі вони також можуть мати проблеми з їжею, судом і проблемами зі сном.

Ще однією менш поширеною формою є хвороба Канавану, що настала в середньому дитинстві або підлітковому віці. Діти та підлітки з цим захворюванням мають проблеми з розвитком мови та руховими навичками, але ці проблеми часто є настільки м'якими, що вони не ідентифіковані як симптоми хвороби Канавана..

Очікувана тривалість життя людей, які страждають хворобою Канавана, є дуже неоднорідною, що значно варіюється залежно від часу початку захворювання.

Діти, які страждають від новонародженої або дитячої форми, зазвичай живуть лише кілька років, хоча деякі досягають підліткового віку і дуже небагато до дорослого віку. Хоча ті, хто страждає від неповнолітніх, мають нормальну тривалість життя.

Симптоми

Як вже зазначалося, існують дві добре диференційовані форми хвороби Канавану: початок новонародженого або дитинства і початок у середньому дитинстві або юності.

Неонатальний або дитячий початок

Симптоми хвороби Канавана неонатального або дитячого початку дуже серйозні, зазвичай не помічаються до 3-50 місяців і включають макроцефалію, втрату рухового контролю голови і дефіцит розвитку. Дефіцит розвитку стає більш очевидним, коли дитина росте.

Найбільш важкими симптомами є ті, що пов'язані з моторними проблемами, оскільки діти не можуть сидіти або стояти без підтримки, ходити або говорити. При їх старінні гіпотонія може призвести до спастичності.

Навіть якщо у них є всі ці моторні проблеми, вони можуть навчитися взаємодіяти соціально, посміхатися, вказувати об'єкти ...

Деякі діти також страждають атрофією зорового нерва, що викликає проблеми з зором, хоча вони все ще візуально ідентифікують об'єкти.

Коли симптоми ростуть, вони погіршуються, викликаючи проблеми зі сном, судоми і проблеми з годуванням. Дитина стає повністю залежною, потребує допомоги для виконання будь-якого завдання.

Тривалість життя цих дітей досить коротка, більшість гине через кілька років, хоча деякі живуть до підліткового віку або дорослого віку.

Середнє дитинство або юність

Хвороба Кававана, що настала в середньому дитинстві або підлітковому віці, є більш м'якою, ніж попередня. Симптоми включають деякі труднощі у вербальному і руховому розвитку.

Хоча вони, як правило, настільки м'які, що вони не ідентифіковані як симптоми хвороби Канавана, це захворювання зазвичай діагностується після проведення аналізу сечі, оскільки одним з маркерів є висока концентрація N-ацетил-аспарагінової кислоти (NAA). , за його абревіатурою англійською мовою) в сечі.

Причини

Це захворювання викликається мутацією в гені ASPA. Цей ген є контролем ферменту аспартоацилази, який відповідає за деградацію молекул NAA..

Мутація гена ASPA призводить до зменшення ефективності аспартоацилази, тому вона не буде розкладати досить молекули NAA і буде спостерігатися висока концентрація цієї речовини. Чим раніше відбувається ця мутація, тим гірші її ефекти.

Хоча функціонування молекул НАА недостатньо вивчено, вони, здається, беруть участь у транспортуванні молекул води через нейрони, а надлишок цієї речовини запобігає утворенню нового мієліну і руйнує існуючий. Це призводить до того, що зв'язки між нейронами не працюють належним чином і мозок не здатний нормально розвиватися.

Крім того, це захворювання може успадковуватися аутосомно-рецесивним чином. Отже, якщо кожен член пари є носієм патогенного варіанту гена ASPA і вони вирішують мати дитину, вони, ймовірно,:

• Дитина представляє захворювання в 25% випадків.
• Дитина є носієм у 50% випадків, але не має проблем.
• Син навіть не є перевізником на 25%.

Дуже важливо, щоб особи, які належать до групи ризику, в даному випадку потомства ашкеназських євреїв, мали генетичний аналіз, щоб перевірити, чи є вони носіями гена ASPA, перш ніж мати дитину.

Лікування

Лікування залежить від форми захворювання та симптомів, які представляє кожна людина.

Лікування новонародженого або інфантильного захворювання Canavan

В даний час не існує способу лікування хвороби Канава, тому доступні терапії спрямовані на поліпшення якості життя пацієнта шляхом надання підтримки, живлення та зволоження, профілактики та лікування інфекцій.

Рекомендується, щоб діти отримували фізіотерапевтичне лікування для поліпшення постави та рухових навичок, щоб уникнути і лікувати контрактури і м'язові проблеми, такі як виразки пролежнів. Вони також можуть брати участь у терапевтичних та освітніх програмах для покращення своїх комунікативних навичок.

Лікування медикаментозними засобами включає протиепілептичні препарати (АПД), якщо дитина страждає на судоми, ацетазоламід (торгова назва Diamox).^®) знизити внутрішньочерепний тиск і ін'єкції ботулінічного токсину (Botox)^®) лікувати спастичність, якщо вона є.

Необхідно стежити кожні 6 місяців, щоб перевірити стан дитини і як відбувається його розвиток.

Лікування хвороби Канавана середнього дитинства або юності

Люди, які страждають цією формою захворювання, відчувають набагато більш м'які симптоми, тому вони, як правило, потребують лише терапії, щоб поліпшити свою мову або спеціальні навчальні програми. Їм не потрібні ліки.

Рекомендується щорічний моніторинг стану дитини.

Нові методи лікування

В даний час вивчається ефективність інших методів лікування як у людей, так і на тваринах.

Дослідження з людьми

- Невірусний вектор

Ефективність генетичного трансплантата досліджується в мозку дітей з хворобою Кавана, використовуючи невірусний вектор.

Перші результати показують, що цей тип трансплантату добре переноситься дітьми і викликає деякі біохімічні, рентгенологічні та метаболічні зміни, але це не корисно для лікування хвороби, так що тести все ще проводяться (Leone et al., Janson et al. до 2002 року).

- Вектор VAAV2

McPhee et al. (2006) проводять дослідження, в якому здоровий ген ASPA трансплантують в декількох місцях дитячого тіла, використовуючи AAV2 як вектор. В одному з тестів, в якому брали участь 10 волонтерських дітей. У 3 з них трансплантат працював і нейтралізував його антитіла, але жоден з дітей не покращився.

- Цитрат літію

Цитрат літію може знижувати рівень концентрації НАА в головному мозку, тому Assadi et al. (2010) вирішили провести експеримент, в якому вони вводили цитрат літію 6 людям з хворобою Канавану протягом 60 днів.

Було встановлено, що рівні концентрації NAA в базальних гангліях і в білій речовині лобової частки, хоча і не були знайдені клінічні поліпшення.

- Триацетат гліцерину

Відсутність ферментів аспартоацилази викликає низький рівень ацетату в головному мозку, тому Mahavarao і його команда (2009) вирішили ввести гліцериновий триацетат у двох пацієнтів з хворобою Canaval, щоб підвищити їх рівень ацетату і подивитися, якщо це збільшиться також рівні аспартаацилази.

З'єднання добре переносилося пацієнтами, хоча клінічних поліпшень не виявлено. В даний час вони проводять тести шляхом введення більшої кількості триацетату гліцерину.

Дослідження з тваринами

Одним із способів створення тваринних моделей, які представляють хворобу, є створення тварин нокаут. Ці тварини, зазвичай миші, генетично модифіковані для видалення або зміни гена, який змінюється при захворюванні. У цьому випадку модифікований ген являє собою ген ASPA.

Тваринні моделі служать для кращого розуміння хвороби, вивчення її біологічної кореляції та перевірки ефективності нових методів лікування.

Matalon et al. (2003) використовували мишей нокаут перевірити ефективність генної терапії AAV2 як вектора. Вони виявили, що були покращені мієлінові оболонки, але лише в деяких частинах, а не в усьому мозку.

Команда Surendran у співпраці з корпорацією Genzyme (2004) перевірила лікування трансплантацією стовбурових клітин. Вони виявили, що нові олігодендроцити були вироблені, але недостатньо для відновлення всіх мієлінових оболонок.

Інша група спробувала терапію, яка полягала в заміні ферментів аспартоациклази, які не працювали добре з новими, які вводили в очеревину мишей. нокаут.

Короткострокові результати показали, що ферментам вдалося пройти гематоенцефалічний бар'єр (досягнувши своєї мети) і змогли значно знизити рівні НАА в головному мозку. Хоча ці результати є перспективними, необхідно провести довгострокове дослідження для перевірки довгострокових ефектів (Zano et al., 2011).

Діагностика

Першими ознаками, які попереджають лікарів про те, що щось не правильно, є фізики, особливо гіпотонія і макроцефалія.

Зазвичай, якщо спостерігаються ці ознаки, звичайно проводять нейровизуализацию дитини, щоб перевірити, чи він проявляє ознаки лейкодистрофії, наприклад, меншу щільність білої речовини. Примітно, що цей тест є менш ефективним у дітей з хворобою Канавану, що настає в середньому дитинстві або підлітковому віці.

Як тільки буде доведено, що дитина страждає лейкодистрофією, робляться більш конкретні тести для виключення інших захворювань, серед яких:

• Перевірте рівні NAA з:
  • Аналіз сечі.
  • Аналіз навколоплідних вод (якщо дитина ще не народився).
• Перевіряють активність аспартациклических ферментів через:
  • Культури клітин шкіри для перевірки рівнів фібробластів (хоча цей тест ненадійний).
  • Рівні цього ферменту в лейкоцитах і тромбоцитах.
  • Амніоцити (клітка плоду), якщо дитина ще не народилася.

Останнім кроком для підтвердження захворювання було б проведення генетичного дослідження наступним чином:

1. Перевіряється, чи присутні деякі з патогенних варіантів гена ASPA (найбільш відомими є p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter і p.Ala305Glu)..
2. Якщо присутній тільки один з цих варіантів, то виконується аналіз секвенування.
3. Якщо в аналізі секвенування знайдено лише один варіант або немає, виконується аналіз дублювання і видалення.

Список літератури

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Цитрат літію знижують надлишковий внутрішньо-церебральний N-ацетил аспартат в Canavan захворювання. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Янсон С, Макфі С, Біланюк Л, Хасельгроу J, Тестауті М, Фрізе А, Ванг діджей, Шера Д, Хур П, Рупін Дж, Саслов Е, Голдфарб О, Голдберг М, Лариджані Г, Шаррар В, Льютерман Л, табір А , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Перенесення гена аспартаацілази в центральну нервову систему ссавців з терапевтичними наслідками для хвороби Канавана. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Гліцерил триацетат для хвороби Канавану: дослідження низької дози у дітей раннього віку та оцінка більш високих доз для токсичності в моделі щурів тремору. J Успадковувати Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Кемпбелл Г.А., Маталон КМ, Тайрінг СК, Вей Дж, Педен CS, Езелл Е.Л., Музицка Н., Мандель Р.Я. Адено-асоційований вірус-опосередкований аспартоацилазний ген переноситься в мозок нокаутної миші для хвороби канавана. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Хвороба Канавану. У Р. Пагона, М. Адама і Г. Ардінгера, GeneReviews (Інтернет-сторінка). Сіетл: Університет Вашингтона.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Френсіс J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. Імунні відповіді на AAV у фазі I дослідження хвороби Canavan. J Gene Med., 2006; 8: 577-88.
8. Національний інститут охорони здоров'я, NIH. (21 червня 2016 р.). Хвороба Канавану. Отримано з довідника про домашню генетику.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Кларк J, Taksir TV, Стюарт Г.Р., Парсонс G, Ян W, Tyring SK, Michals-Matalon K, Matalon R. Мишачі нейральні прогениторние клітини диференціюються в олігодендроцити в мозку нокаут-мишачої моделі Canavan , Brain Res Dev Brain Res., 2004; 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Succ S, Matalon R, Viola RE. Модифікація аспартоацилази для можливого використання в замісної терапії ферментом для лікування хвороби Канава. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.