Мітохондріальні захворювання Симптоми, причини, методи лікування



The мітохондріальні захворювання вони є дуже гетерогенною групою розладів, що виникають внаслідок дисфункції мітохондріального дихального ланцюга (Chinnery, 2014).

Вони є результатом спонтанних або успадкованих мутацій, або в мітохондріальній ДНК (мтДНК), або в ядерній ДНК (нДНК), які призводять до змінених функцій білків або молекул РНК (рибонуклеїнової кислоти), які зазвичай знаходяться в мітохондріях ( Фонд мітохондріальних захворювань.

Мітохондріальний дихальний ланцюг (CRM) складається з п'яти комплексів (I, II, III, IV і V) і двох молекул, які діють як ланка, кофермент Q і цитохром c. Широкий діапазон змін мітохондріального окисного метаболізму, умови гетерогенних кадрів, що охоплюються під назвою мітохондріальних захворювань (Eiris, 2008).

Але щоб краще зрозуміти, з чого складаються ці порушення, ми повинні знати, що таке мітохондрії.

Що таке мітохондрії?

Мітохондрії - це цитоплазматичні органели, що беруть участь у окисному фосфорилюванні. Вони відповідають за створення більш ніж 90% енергії, необхідної організму для підтримки життя і підтримки росту.

Коли мітохондрії провалюються, кожен раз все менше і менше енергії генерується всередині клітини, що викликає пошкодження клітин і навіть загибель клітин.

Якщо цей процес повторюється по всьому тілу, всі системи починають виходити з ладу, і життя людини, яка її страждає, може бути серйозно порушено..

Захворювання в основному вражає дітей, але початок захворювання у дорослих стає все більш поширеним (Об'єднаний фонд мітохондріальної хвороби).

Як тільки мітохондрії зрозумілі, відомо, що кожна людська клітина містить тисячі копій мітохондріальної ДНК (мтДНК). При народженні вони зазвичай всі однакові, що називається гомоплазмою. Навпаки, особи з мітохондріальними розладами, що виникають внаслідок мутації мтДНК, можуть містити суміш мутантної і дикого типу мтДНК в кожній клітині, яка називається гетероплазмою. (Chinnery, 2014).

Хоча деякі мітохондріальні порушення впливають тільки на один орган, наприклад, на око в спадковій оптичній нейропатії Лебера, багато інших мітохондріальних розладів включають кілька систем органів і часто проявляють неврологічні та міопатичні характеристики. Мітохондріальні розлади можуть виникати в будь-якому віці (Chinnery, 2014).

Поширеність мітохондріальних захворювань

Що стосується поширеність, Мітохондріальні розлади більш поширені, ніж вважалося раніше, до того, що вони є одними з найбільш частих спадкових порушень обміну речовин..

За наявними даними, консервативна оцінка поширеності мітохондріальних захворювань становить 11,5 на 100 000 жителів (Chinnery, 2014)..

Arpa та співробітники (2003) вважають, що поширеність, розрахована в Іспанії, становить 5,7: 100 000 для людей старше 14 років.

Перелік найбільш частих мітохондріальних захворювань

Оскільки мітохондрії виконують стільки різних функцій у різних тканинах, існують буквально сотні мітохондріальних захворювань.

Кожен розлад виробляє спектр симптомів і ознак, які можуть заплутати пацієнтів і лікарів на ранніх стадіях діагностики.

Через складну взаємодію між сотнями генів і клітин, які повинні співпрацювати, щоб підтримувати роботу нашого метаболічного апарату гладко, це ознака мітохондріальних захворювань, що ідентичні мутації мтДНК можуть виробляти неідентичні захворювання (United Mitochondrial Disease Foundation)..

Таким чином, деякі з найбільш частих синдромів і ознак мітохондріальної патології є наступними (Chinnery, 2014; Асоціація пацієнтів з мітохондріальною патологією):

  • Синдром Альперса-Хаттенчора: Вона характеризується гіпотонією, судом і печінковою недостатністю.
  • Синдром атаксичної нейропатії: Характеризується епілепсією, дизартрією та / або міопатією.
  • Хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегія (CPEO): Курс з зовнішньою офтальмоплегією, двостороннім птозом і легкою проксимальною міопатією.
  • Синдром Кернса-Сайра (KSS): Прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, що починається до 20 років, пігментна ретинопатія, атаксія, міопатія, дисфагія, цукровий діабет, гіпопаратиреоз, деменція.
  • Синдром Пірсона: Сидеробластическая анемія в дитячому віці, панцитопенія, екзокринна недостатність підшлункової залози, дефекти канальців нирок.
  • Міопатія та інфантильний лактоацидоз: Гіпотонія в перший рік життя, проблеми з харчуванням і диханням. Фатальна форма може бути пов'язана з кардіоміопатією та / або синдромом Тоні-Фанконі-Дебре.
  • Синдром Лі: Ознаки енцефалопатії мозочка і стовбура мозку дітей, історія неврологічного захворювання матері або синдром Лі.
  • Синдром виснаження мітохондріальної ДНК (МДС): Починаються в дитинстві і характеризуються м'язовою слабкістю і / або печінковою недостатністю.
  • Нейрогенна слабкість з атаксією і пігментним ринітом (NARP): Периферична невропатія розвитку дорослого або пізнього дитинства, атаксія, пігментна ретинопатія.
  • Мітохондріальна енцефаломіопатія з лактоацидозом та епізодами інсульту (синдром MELAS): Епізоди, що імітують інсульти до 40-річного віку, судоми і / або деменцію і лактацидоз.
  • Міоклонічна міоклонічна епілепсія з сенсорною атаксією (MEMSA): Характеризується міопатією, судом і мозковою атаксією.
  • Міоклонічна епілепсія з рваними червоними волокнами (Merrf): Міоклонії, судоми, мозочкова атаксія, міопатія, деменція, атрофія зорового нерва і спастичність.
  • Мітрохондріальна нейрогастроінтестинальна енцефалопатія (MNGIE): Початок до 20 років, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, птоз, слабкість кінцівок і проблеми з травленням.
  • Оптична невропатія спадкової Leber (Lhon): Бліда двостороння підгостра візуальна недостатність. Середній вік початку життя - 24 роки. Більше поширеність у жінок, ніж у чоловіків з співвідношенням 4: 1. Характеризується синдромами дистонії та серцевої передраги.

Симптоми

Симптоми мітохондріальних захворювань дуже різноманітні і залежать, серед іншого, від того, де знаходиться пошкодження.

Деякі мітохондріальні розлади впливають тільки на один орган, але більшість з них стосується декількох систем.

Тому найбільш поширені загальні симптоми мітохондріальної хвороби включають:

  • Дефект росту
  • Психомоторне відставання
  • ППОППРЕРПРОВИЙ ПТОЗ
  • Зовнішня офтальмоплегія
  • Розлади зору
  • Проксимальна міопатія
  • Нетерпимість до фізичних вправ
  • Центральна або периферична гіпотонія
  • Кардіоміопатія
  • Сенсонормальная глухота,
  • Оптична атрофія
  • Пігментна ретинопатія
  • Цукровий діабет
  • Шлунково-кишкові розлади
  • Синдром мальабсорбції
  • Ендокринні розлади
  • Гематологічні розлади

The симптоми, пов'язані з центральною нервовою системою Вони часто змінюються і серед них:

  • Енцефалопатія
  • Вилучення
  • Деменція
  • Мігрень
  • Епізоди схожі на інсульт
  • Атаксія
  • Спастичність

(Chinnery, 2014; Eiris, 2008)

Причини

Мітохондріальні розлади можуть бути викликані дефектами ядерної ДНК (nDNA) або мітохондріальної ДНК (mtDNA).

Ядерні генетичні дефекти можуть успадковуватися аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивним способом. Дефекти мітохондріальної ДНК передаються через материнське успадкування.

Делеції мітохондріальної ДНК зазвичай відбуваються de novo і тому викликають захворювання у одного члена сім'ї.

Батько ураженої особи не ризикує мати патогенний варіант мтДНК, але мати ураженої особи зазвичай має мітохондріальний патогенний варіант і може мати або не мати симптомів (Chinnery, 2014)..

 Діагностика мітохондріальних захворювань

Маючи більш ніж 1000 ядерних генів, які кодують мітохондріальні білки, молекулярна діагностика може бути проблемою. (Chinnery, 2014).

Тому діагностика мітохондріальних захворювань ґрунтується на клінічній підозрі, запропонованій анамнестичними даними, фізичному обстеженні та результатах загальних додаткових досліджень. Пізніше виконуються специфічні тести на мітохондріальну дисфункцію.

The дослідження, як правило, необхідні До процесу вивчення захворювання відносяться:

  • Обстеження очного дна, що дозволяє спостерігати всередині очного яблука для діагностики захворювання.
  • Електроенцефалографія (ЕЕГ).
  • Слухові викликані потенціали, соматосенсорні потенціали та візуальні викликані потенціали.
  • Електроміограма (ЕМГ).
  • Електро-нейрографічне дослідження, а також нейровізуальні тести, такі як КТ головного мозку і, особливо, церебральний магнітний резонанс (МР), що може бути дуже корисним спектроскопічним МР.

Наприклад, це спостерігалося, коли двосторонні гіперінтенсивні сигнали в ядрах підстави є типовими для синдрому Лі.

У синдромі MELAS присутні інфаркт-подібні ураження в задній півкулі головного мозку, тоді як дифузно-аномальні сигнали білої речовини головного мозку візуалізуються в синдромі Кірна-Сайра..

Кальцинація гангліїв основи поширена в синдромі MELAS і Kearn-Sayre (Eiris, 2008).

Як правило, це також a початкове вивчення метаболізму потім виконати діагностичні підтверджуючі тести, такі як морфологічні та гістоферментативні дослідження, електронна мікроскопія, біохімічне дослідження та генетичне дослідження, спрямовані на демонстрацію змін у мтДНК і в майбутньому також ДНК.

Що стосується генетичне дослідження, встановлено, що у деяких індивідуумів клінічна картина характерна для конкретного мітохондріального розладу і діагноз може бути підтверджений ідентифікацією патогенного варіанту мтДНК..

На відміну від цього, у більшості людей це не так, і необхідний більш структурований підхід, вивчення з сімейного анамнезу, аналізу крові та / або концентрації лактату спинномозкової рідини до нейровизуализирующих досліджень, серцевої оцінки, і молекулярно-генетичні тести.

Нарешті, у багатьох людей, у яких молекулярно-генетичний тест не дає багато інформації або не може підтвердити діагноз, можуть бути проведені різні клінічні випробування, такі як біопсія м'язів для функції дихального ланцюга (Chinnery, 2014).

Лікування

Не існує специфічного лікувального лікування мітохондріальних захворювань. Лікування мітохондріальної хвороби значною мірою підтримує, паліативне і може включати ранню діагностику і лікування цукрового діабету, серцевий ритм, корекцію птозу, заміну внутрішньоочних лінз на катаракту та кохлеарну імплантацію. сенсоневральна втрата слуху (Chinney, 2014).

Серед загальні заходи вони зустрічаються (Eiris, 2008):

  • Уникнення термічного стресу (лихоманка або низькі температури)
  • Уникайте інтенсивних фізичних вправ. Аеробні вправи, однак, можуть поліпшити м'язову енергію.
  • Уникнення пригнічуючих препаратів респіраторного ланцюга мітохондрій (фенитоїн, барбітурати), а також інгібітори синтезу мітохондріальних білків (хлорамфенікол, тетрацикліни) або метаболізму карнітину (вальпроєвої кислоти) (Eiris, 2008).

Серед фармакологічні заходи вони зустрічаються (Eiris, 2008):

  • Кофермент Q10 (убіхінон): Потужний антиоксидант, який переносить електрони з комплексів I і II до цитохрому С.
  • Ідебенон: Подібний до CoQ10. Він перетинає гематоенцефалічний бар'єр і володіє антиоксидантною силою.
  • Вітаміни: як рибофлавін і сукцинат натрію. Лікування вітаміном К і С покращує окисне фосфорилювання. В деяких змінах мітохондріального дихального ланцюга спостерігалися окремі спостереження клінічного поліпшення через введення тіаміну, ніацинаміду та рибофлавіну, оскільки вони діють як кофактори в ланцюзі мітохондріального транспорту електронів. Ліпоєва кислота також може бути ефективною для збільшення синтезу клітинного АТФ і полегшення утилізації і окислення глюкози.
  • Кортикостероїди та інгібітори моноаміноксидази: вони можуть бути ефективними, оскільки вони пригнічують перекисне окислення і захищають мембрани.
  • L-карнітин: Покращує м'язову слабкість, кардіоміопатію і іноді енцефалопатію.
  • L-триптофан: може іноді покращувати міоклонус і вентиляцію у деяких пацієнтів з MERRF.
  • Дихлорацетат натрію: Пригнічує гепатичний синтез глюкози і стимулює її використання периферичними тканинами, покращуючи церебральний окисний метаболізм. Його слід використовувати разом з тіаміном.

Прогноз

Мітохондріальні захворювання зазвичай являють собою дегенеративні процеси, хоча в деяких випадках вони можуть мати хронічний стаціонарний перебіг, у вигляді рецидивуючих неврологічних проявів і навіть виявляти спонтанне поліпшення до відновлення, як це відбувається з доброякісним дефіцитом ЦОГ..

Як правило, прогноз кращий у чистих міопатичних формах, ніж у енцефалопатичних. Хвороба у дітей має тенденцію бути більш агресивною, ніж у людей, у яких вона вже проявляється як дорослі.

Лікування взагалі досягає лише уповільнення природного процесу, за деякими винятками, серед яких є первинні процеси дефіциту CoQ10 або карнітину (Eiris, 2008)..

Якщо ви хочете отримати більше інформації з точки зору потерпілого, ви можете перейти до цього пояснювального відео.

Список літератури

  1. Chinnery, P. F. (2014). Огляд мітохондріальних розладів. Джин Відгуки,
  2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Поширеність і прогресування мітохондріальних захворювань: дослідження 50 пацієнтів. М'язовий нерв, 28, 690-695.
  3. Eiris, J., Gómez, C., Blanco, M. O. & Castro, M. (2008). Мітохондріальні захворювання. Терапевтичні діагностичні протоколи AEP: дитяча неврологія, 15, 105-112.