Симптоми синдрому Нунана, причини, методи лікування



The Синдром Нунана (СН) є генетичним розладом, оскільки передається від батьків до дітей, які мають аутосомно-домінантне моногенне успадкування. Це означає, що тільки з одним батьком, що містить уражений ген, дитина може розвинути це захворювання. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Завдяки останнім досягненням, ми змогли виявити гени, що беруть участь у цьому захворюванні, та інші коморбідні. Останнє дослідження каталогізує синдром Нунана як підтип у широкому спектрі захворювань, які називаються «сімейством нервово-кардіо-фациально-шкірних синдромів». Нейрофіброматоз 1 типу, кардіофаціозний синдром або синдром Костелло, серед інших, також є частиною цієї категорії..

Жаклін Нунан була педіатричним кардіологом, який досліджував ряд пацієнтів з вродженими вадами серця.

У 1963 р. Він опублікував «Пов'язані некардіальні вади розвитку у дітей з вродженими вадами серця», де докладно описав групу дітей, які представили характерний лицьовий фенотип, короткий зростання і вади розвитку грудної порожнини, крім проблем з серцем. Ці діти, які перенесли апостеріор, називалися бСиндром Нунана.

Однак спочатку його називали "Тернер самців", думаючи, що це був синдром Тернера, поки не було виявлено, що остання виникла через зміни в статевих хромосомах \ t.

Студент Жаклін Нунан, доктор Джон Опіц, почав використовувати термін "синдром Нунан", коли він виявив у дітей ті ж риси, які Нунан раніше описав у своїй роботі..

Так, в 1971 році ця деномінація стала офіційно визнана. Вчені поступово усвідомлювали відмінності між цим розладом і іншими партнерами, і робили різні діагнози..

Вже в 90-х роках було виявлено ділянку геному, який, здавалося, впливав на походження синдрому Нунана, що полегшило його диференціацію як розладу, незалежного від інших умов, з якими вона була заплутана..

Завдяки кількома дослідженнями, маркери були виявлені в області хромосоми 12, званої NS1, а пізніше було встановлено, що це захворювання генетично гетерогенне (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Мало-помалу вони визначали більше генів та їх продукти, які пов'язані з ознаками та симптомами, які ми тут опишемо.

Поширеність

Приблизно відомо, що він з'являється між 1 з 1000 або 2500 живонароджених у всьому світі. Вона однаково вражає обох статей (McGovern, 2015).

За даними Ballesta-Martínez (2010), частка випадків синдрому Noonan ще не відома, однак, випадки сім'ї були задокументовані між 30 і 75%. В останньому, передача в основному материнська, в той час як мутація передачі алелів, як правило, батька.

Причини

Механізм, який пояснює початок цього синдрому, ще не повністю зрозумілий. Здається, це пов'язано з мутаціями в шляхах сигнальної трансдукції генів RAS, MEK, RAF і ERK; що мають істотну роль у проліферації клітин.

У 50% пацієнтів також є мутації гена PTPN11, у 13% - ген SOS1, а в гені RAF1 - від 5 до 17%. Рідше мутації були виявлені в генах NRAS, KRAS, BRAF і MAP2K1 (McGovern, 2015).

Прояви

Форма, в якій вона виражається, може бути дуже змінною (Ballesta-Martínez, 2010). Синдром Нунана починає проявлятися від народження, хоча вік впливає на фенотип обличчя. Так це більш очевидно в дитинстві і знову пом'якшується, коли досягає повноліття (McGovern, 2015).

- Низький розмір (що існує приблизно у 80% пацієнтів), стає більш помітним у підлітковому віці.

- Вроджені вади серця: вони з'являються у 80% хворих. Це пов'язано з грудною деформацією, клапанним легеневим стенозом та гіпертрофічною кардіоміопатією серед інших умов.

- Що стосується неврологічних аспектів, їх можна знайти у таких пацієнтів: порушення припадків, гіпотонія або периферична нейропатія.

- У деяких випадках (приблизно 25%) може з'явитися інтелектуальний дефіцит. Хоча зазвичай вони зазвичай трохи нижче середнього, з IQ-значенням 86,1 (середнє значення між 90 і 110 балами).

- Психомоторне відставання.

- Краніофациальний дисморфізм, такий як гіпертелоризм (надмірне відділення очних орбіт) і підвищений носовий міст.

- Поверхневі щілини нахилені вниз.

- Проблеми артикуляції мови: під впливом морфології неба (огівального неба), проблем із зубами та поганого контролю язика.

- Коротка шия зі складками.

- Похибка косоокості і заломлення (проблеми зору, викликані змінами у формі очей, характерними для цього синдрому).

- Амбліопія або ледачий очей.

- Аномалії зовнішнього вуха, які можуть включати в себе низькі вуха, поворотні колодки, виступаючі вуха або товста спіраль.

- Втрата слуху

- Зміни скелета (Ballesta Martínez, 2010). Можливість представити сколіоз або грудну клітку в кілі, що, ймовірно, призводить до того, що легені і серце людини не працюють правильно і легше втомлюються.

- Часто зустрічається гіпермобільність суглобів, які присутні у більш ніж 50% постраждалих.

- Геморагічний діатез або більша легкість при кровотечах. Присутні в приблизно 55% постраждалих. Можливі також зміни в функції коагуляції і тромбоцитів (Ballesta-Martínez, 2010).

- Гепатоспленомегалія (збільшена селезінка і печінка) може виникнути у 25% пацієнтів.

- Ефекти сечостатевої системи: як крипторхізм у чоловіків, що означає, що яєчка не спускаються повністю протягом усього розвитку. Приблизно у 10% хворих можуть відбуватися зміни в нирках.

- Проблеми зі шкірою: наприклад, лімфоедема, в якій шкіра здається запаленою або складеною внаслідок накопичення лімфи всередині підшкірної клітковини. Вони також присутні, в 67%, видатні подушечки в пальцях рук і ніг; або фолікулярний кератоз (груба шкіра) на 14%. Ви також можете побачити невус, лентигіни або плями "кава з молоком".

- Німчик і співавтори запропонували в 2015 році, що значна частина дітей з синдромом Ноонана показала нетримання сечі протягом доби (36,4%), нічний енурез (27,3%) та нетримання калу (11,1%). Щось, що, здається, зникає, коли настає пубертет.

Як це виявлено?

Фундаментальним ранньою ознакою є розмір дитини при народженні, оскільки вони зазвичай є дещо меншими, ніж середні. Як ми побачимо пізніше, вага може бути більш високою в деяких випадках через супровід лімфатичної дисплазії (Ballesta-Martínez, 2010)..

По-перше, ті, хто постраждали від цього синдрому, повинні пройти ретельну оцінку, щоб визначити існування та / або аспекти захворювання. Детальний неврологічний, фізичний і генетичний огляд є необхідним. Рекомендуються наступні тести:

- Ретельна сімейна історія: Дослідження, якщо були інші попередні випадки вроджених вад серця, короткого зростання, незвичайних особливостей обличчя або розумової відсталості у батьків або братів і сестер потерпілих.

- Оцінка рівня розвитку: визначити, чи є затримки. Корисно пройти тест, який вивчає інтелектуальний коефіцієнт (IQ).

- Рентгенографія грудної клітки і спини.

- Оцінка серця з електрокардіографією та ехокардіографією: Важливо звернутися до кардіолога, якщо ви підозрюєте наявність цього синдрому.

- Офтальмологічні та аудіологічні тести.

- Ультразвукове дослідження нирок.

- Магнітний резонанс головного мозку і шийки матки, якщо є неврологічні симптоми.

- Панель згортання крові.

- Один із способів підтвердити діагноз можна за допомогою a ДНК-тест відомих причинних генів.

Слід зазначити, що його не слід плутати з: синдромом Костелло, синдромом Тернера, ЛЕОПАРД, синдромом алкоголю плода, синдромом Вільямса або затримкою росту (McGovern, 2015).

Ускладнення

- У пренатальному періоді звичайним є те, що ніяких ускладнень немає. Однак у деяких більш важких випадках можуть з'явитися багатоводдя (відсутність абсорбції плодом амніотичної рідини, що залишилося занадто багато); набряк плода, кістозна гігрома (пухлина, що народжується в голові або шиї) або легенева дисплазія.

- Невелике збільшення ризику розвитку раку, оскільки існують мутації в гені RAS і в PTPN11, які пов'язані як з синдромом Noonan, так і з появою деяких видів раку.

- Імовірність розвитку мієлопроліферативного розладу та мієломоноцитарного лейкозу.

Перша причина смертності цього захворювання залежить від існування і типу вроджених судинних захворювань.

- Це може бути пов'язано з низькою самооцінкою або депресією (Ballesta-Martínez, 2010).

Лікування

Лікування синдрому Нунана буде залежати від симптомів, що з'являються, і від їх тяжкості. Втручання зосереджено в основному на:

- Лікування серця: Важливо періодично перевіряти функцію серця. Нормально ефективні препарати використовуються для полегшення серцевих проблем. Якщо залучення включає клапани серця, хірургічне втручання може бути доречним.

- Лікування від затримки росту або психомоторних проблем: у багатьох випадках рівень гормону росту нижче норми, тому було показано, що терапія соматотропіном є ефективною (Нордітропін).

Романо на ін. (1996) вивчали відповідь гормону росту у дітей з цим синдромом близько 4 років, відзначаючи, що спостерігається значне поліпшення у висоті, навіть половина учасників у дорослому віці перевищує очікувану висоту.

Спочатку вважалося, що це поліпшується тільки у випадках пацієнтів без мутації PTPN11, але докази показують, що його тривале застосування є корисним для всіх пацієнтів.

- Адекватна їжа: тому що цей синдром часто викликає проблеми у індивідуума в раціоні. У новонародженого може виявитися необхідним імплантувати назогастральний зонд або гастростому.

- Вирішувати труднощі в навчанні: з персоналізованими навчальними програмами, адаптованими до дитини. Якщо виявлено з дуже молодого віку, необхідно стимулювати його, встановивши для нього збагачене середовище.

- Хірургія ока: Важливо мати іспити щонайменше раз на два роки, оскільки в даному стані є загальні проблеми із зором. У деяких випадках, таких як катаракта, може знадобитися операція.

- Лікування аномальних кровотеч: Для цього слід уникати ацетилсаліцилової кислоти (аспірину) і продуктів, що його містять. Залежно від умов кожної людини лікар може призначати ліки для регулювання згортання крові.

- Поліпшити лімфатичні проблеми: хоча цей симптом не такий звичайний, необхідно враховувати його, оскільки, маючи різні причини в кожному з них, може бути складно встановити правильне лікування.

У випадку, коли рідина накопичується навколо легенів і серця, може знадобитися вставити трубку в груди для зливу рідини. Якщо проблема не зникає, до операції слід звернутися.

- Вирішити зміни в статевих і сечовивідних шляхах: Якщо проблема пов'язана з яєчками, які не спустилися, хірургічна операція, ймовірно, буде рекомендована. Рекомендується зробити цей варіант, перш ніж дитина почне школу.

Якщо це інфекція сечовивідних шляхів, лікар призначить необхідні антибіотики. Навпаки, якщо говорити про порушення функції яєчка, можна використовувати заміну тестостероном.

Наразі існує багато організацій та асоціацій, які надають підтримку постраждалим та сім'ям, які страждають синдромом Нунана, наприклад, іспанська асоціація синдрому Нунан, громадянська асоціація синдрому Нунан з Аргентини або асоціація синдрому Нунан в Кантабрії. тільки деякі.

Профілактика

Оскільки це захворювання є генетичним, профілактика зосереджена на цьому аспекті. Є випадки, коли мутації відбуваються вперше (de novo випадки), однак вони охоплюють менше 1% і досі невідомо, які саме фактори викликають її.

У кожної вагітності потерпілий пацієнт має 50% ризику передавати це розлад своїм дітям, тому людина повинна знати цю інформацію при розгляді питання про виховання сім'ї. Якщо виявлено молекулярний дефект, у майбутніх вагітностей може бути проведено пренатальне генетичне дослідження.

Важливо, щоб виявити симптоми якомога швидше, особливо якщо вже є сімейний анамнез цього синдрому.

Список літератури

  1. Ballesta-Martínez, M.J. і Guillén-Navarro E. (2010). Синдром Нунана. Протокол діагностики у дітей. 1: 56-63.
  2. Carcavilla, A., Santomé, L. та Ezquieta B. (2013). Від клініки до гена чи від гена до клініки? Синдром Нунана. Rev Esp Endocrinol Pediatr 4: 71-85.
  3. Niemczyk, J., Equit, M., Borggrefe-Moussavian, S., Curfs, L., von Gontard, A. (2015). Нетримання сечі у людей з синдромом Нунан. J Pediatr Urol. 11 (4): 201. Е1-5.
  4. Noonan, J.A. (1968). «Гіпертолеоризм з фенотипом Тернера. Новий синдром із супутніми вродженими вадами серця. Гіперталоризм з фенотипом Тернера. Новий синдром з пов'язаним вродженим серцевим захворюванням. Нунан J.A. Am J Dis Child. Жовтень; 116 (4): 373-80.
  5. Синдром Нунана - Лікування. (8 липня 2015 р.) Отримано 6 червня 2016 року, з вибору NHS.
  6. Romano, A.A., Blethen, S.L., Dana, K. & Noto R.A. (1996). Лікування гормону росту при синдромі Нунана: досвід національного кооперативного дослідження. Журнал педіатрії, 128 (5): S18 - S21.
  7. Вікіпедія. (s.f.). Отримано 6 червня 2016 року з синдрому Нунана.